Аутосомно-доминантная форма катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии. Аутосомно-рецессивная KПЖТ
Картирование генов привело Priori S.G. и соавт. к первой идентификации мутации сердечного рианодинового рецептора (RyR2) при аутосомно-доминантной КПЖТ.
RyR2 — большой четырехмерный белок, охватывающий мембрану саркоплазматического ретикулума. Белок играет главную роль к регулировании внутриклеточного потока кальция и сокращения/возбуждения. Он локализуется в непосредственной близости с L-типом Са2+-каналов в Т-трубочках и высвобождает ионы Са2+ в ответ на вход Са2+ через каналы L-типа во второй фазе потенциала действия (ПД).
Идентификация мутаций RyR2 у пациентов с КПЖТ является первой демонстрацией участия внутриклеточных ионных каналов в наследственных аритмиях и подчеркивает основную роль внутриклеточного Са2+ в аритмогенезе. В литературе сообщается более чем о 60 мутациях RyR2 при КПЖТ. Некоторые экспериментальные исследования показали, что дефектные каналы RyR2 приводят к безудержной утечке Са2+ из саркоплазматического ретикулума в цитозоль, которая ухудшается при адренергической активации.
Недавно была создана трансгенная модель мыши с КПЖТ с мутацией R4496C в гене RYR2. У мышей возникала двунаправленная ЖТ в ответ на адреналин и кофеин, и их изолированные кардиомиоциты отвечали на бета-адренергичсскую стимуляцию, привода к задержке после деполяризации и триггерной активности, что позволило предположить возможный подобный аритмогенный механизм у пациентов с КПЖТ.
В 2001 г. Lahat H. и соавт. определили, что аутосомно-рецессивная форма КПЖТ связана с хромосомой 1р23-21. Впоследствии они идентифицировали CASQ2 как ген этого варианта КПЖТ. CASQ2 кодирует сердечную изоформу калсеквестрина. Он является главным Са2+-связывающим белком, расположенным в концевой цистерне саркоплазматического ретикулума, где физически и функционально связан с каналом RyR2. Затем были обнаружены дополнительные мутации CASQ2 у пациентов различных этнических групп.
Молекулярный скрининг этого гена показан при сопоставлении аутосомпо-рецессивного наследования с клиническими данными. Мутации (ASQ2 разрушают хранение Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме и изменяют функции из-за уменьшения, приводя к дестабилизации взаимодействия CASQ2 и RyR2 на уровне макромолекулярного комплекса, сформированного рианодиновым рецептором, калсекветрином, кальциевыми каналами L-типа Са2* и другими регулирующими белками.
Мутации RyR2 найдены у 60% пациентов с КПЖТ, тогда как мутации CASQ2 редки (1-2%). Таким образом, болезнь является генетически гетерогенной, а нехватка современных знаний ограничивает применение ген-специфичных терапевтических стратегий и схем стратификации риска. Тем не менее высокий процент успешно генотипированных пациентов делает целесообразным генетический скрининг как метол предсимптоматического диагноза и первичной профилактики.
Некоторые авторы полагают, что у пациентов без генетических дефектов RyR2 начало болезни отсрочено по сравнению с носителями мутации RyR2 и что ЧСС покоя у больных с КПЖТ ниже нормы, особенно среди носителей мутации RyR2. Предполагают, что носители мутации CASQ2 имеют умеренное удлинение интервала QT и тенденцию к развитию полиморфной формы ЖТ вместо двунаправленной ЖТ.
Бета-АБ — препараты выбора у всех пациентов с клиническим диагнозом КПЖТ. Поскольку иногда ВС может быть первым проявлением болезни, бета-АБ показаны бессимптомным носителям мутации RyR2 даже при отсутствии зарегистрированных желудочковых аритмий. Сравнение по эффективности различных бета-АБ отсутствует, но опубликованы данные по надололу (1-3 мг/кг/сут), пропранололу (2-4 мг/кг/сут) или метопрололу (1-3 мг/кг/сут).
KПЖТ характеризуется воспроизводимыми признаками возникновения аритмии при дозированной ФН, которые позволяют титровать дозу бета-АБ и контролировать эффективность лечения. Хотя бета-АБ эффективны, у некоторых пациентов возникает устойчивая ЖТ, которая может наблюдаться во время пробы с ФН или при мониторированиии ЭКГ, несмотря на высокие дозировки бета-АВ. В этих случаях показана установка ИКА.
