Синдром Marfan вызывается мутациями гена, кодирующего белок фибриллин-1 (FBN1), основной составной элемент микрофибрилл, которые являются компонентами внеклеточного матрикса, широко представленного в организме и выполняющего множество функций. Микрофибриллы и тропоэластин образуют эластические волокна.
Фрагментация и нарушение организации эластических волокон в медии аорты долгое время служили гистологическим маркером синдрома Marfan (неправильно называемого кистозной дегенерацией медии), хотя аналогичные микроскопические патологические повреждения встречаются при наследственной аневризме аорты и в аортах пожилых людей из нормальной популяции.
Дефекты в структуре миофибрилл приводят к аномальной секвестрации латентного TGF-бета-связывающего комплекса и повышению активности TGF-p; этим объясняют почти все плейотропные проявления синдрома Marfan.
В разных семьях описаны сотни различных мутаций гена FBN1, но лишь некоторые из них случайно проявляются у больных, не состоящих в родстве. В силу больших размеров гена FBN1 (9000 нуклеотидов в мРНК), расположенного в локусе хромосомы 15q21.1, содержащего 65 экзонов и занимающего участок ДНК > 240 тыс. п.н., поиск в нем мутации — непростая и недешевая задача.
Однако, как только мутация установлена, диагноз семейного заболевания становится очевидным. В семьях, члены которых поражены одним заболеванием, с целью клинической и пренаталыюй диагностики возможен анализ сцепления генов. Следует сказать, что наследуемая по аутосомно-домииантному типу эктопия хрусталика, характерный для членов семьи высокий рост, наличие фенотипа MASS (mitral valve, aorta, skin and skeletal abnormalities; митральный клапан, аорта, аномалии кожи и скелета) и наследственная аневризма аорты являются фенотипами, связанными с мутациями гена FBN1, и представляют собой именно те заболевания, которые интересуют клиницистов для исключения у пациентов неясного диагноза.
Пролапс митрального клапана
Это наиболее распространенное заболевание клапанов сердца человека, по причины и патогенез этого нарушения весьма гетерогенны. Совершенно очевидно, что пролапс митрального клапана не всегда является болезнью. Наследственные формы ПМК можно разделить на три группы. I группа — семейная форма с минимальным поражением экстракардиальных систем. II группа — клинически разнородное аутосомно-доминантное заболевание, крайней формой проявления которого являемся синдром Marfan; его можно рассматривать как дисплазию соединительной ткани. III группу составляют различные синдромы, которые включают 1IMK как вариант плейотропного проявления. Во всех этих группах ПМК часто сочетается с пролапсом трехстворчатого клапана.
К I группе наследственных форм пролапса митрального клапана, которые иногда называют синдромом пролапса митрального клапана, или семейным пролапсом митрального клапана, относят нарушения со стороны самого митрального клапана. Формирование реального ПМК сопровождается зависимыми от пола и возраста изменениями, характерными для идиопатической формы заболевания. Строгие генетические исследования с участием многих семей подтвердили аутосомно-доминантный характер наследования с переменной экспрессией.
Эта форма встречается у пациентов с деформирующимися во время тока крови створками митрального клапана и с избыточно расширяющимся во время систолы кольцом митрального клапана; поскольку такой фенотип воспроизводится довольно точно, могут существовать две различные аутосомно-доминантные формы заболевания. Причины этих состояний неизвестны. Более того, неясно, когда и как фенотипическое проявление такого состояния можно отличить от спорадических случаев ПМК и случаев доказанного системного заболевания соединительной ткани. Единственными четкими экстра-кардиальными признаками заболевания являются избыточный размах рук у женщин, а также относительно низкий вес и сниженное САД.
Пролапс митрального клапана картирован в трех генетических локусах; причем установлено, что один из генов кодирует филамин А (FMNA). Два других локализованы на аутосомах (неполовых хромосомах) 11 p15.4 и 16р11.2-р12.1. Подверженность всех клапанов сердца миксоматозной дегенерации может наследоваться как признак, сцепленный с Х-хромосомой, который картируется как Xq28; дефект затрагивает ген, кодирующий FMNA.
