В пределах одной хромосомы могут происходить разрывы И слияния, в результате этого появляется возможность инверсии генетического материала. У людей с инверсией хромосом видимые изменения фенотипа часто отсутствуют, однако, поскольку при такой перестройке может нарушаться конъюгация хромосом во время мейоза, у потомков могут произойти более серьезные аберрации.
Межхромосомные перестройки, различимые с помощью светового микроскопа и не сопровождаемые видимой утратой сегмента хромосомы, называют сбалансированными транслокациями. У 6-10% людей с явно сбалансированными хромосомными транелокациями выявляют клинические аномалии; это позволяет предположить разрыв одного или, возможно, двух тепов в месте транслокации. И таких ситуациях для выяснения причины следует провести анализ родительских хромосом.
Если у одного из родителей обнаружат такие же хромосомные перестройки при нормальном фенотипе, у ребенка следует искать другие причины заболевания.
Делеции и дупликации. Эти хромосомные аберрации представляют собой утрату или увеличение хромосомного материала. Многие клинические синдромы связывают с аберрациями в специфических участках хромосом. Минимальная делеция, видимая в световом микроскопе, связана с потерей значительного участка ДНК, длиной порядка 1 млн пар нуклеотидов, иными словами, потенциально утрачивается или разрушается не один ген.
Целый ряд патологических состояний, которые ранее связывали с мутацией в одном локусе, обусловлен небольшими интерстициальными аберрациями, затрагивающими генные кластеры. Скорее всего, эти состояния определяются отсутствием нескольких, возможно, многих локусов на одной хромосоме, а не плейотропизмом проявления одной мутации, и поэтому их лучше считать геномными нарушениями. В прошлом их называли смежными генными дефектами.
В тех участках генома, где произошли такие делеции, наличие периодически повторяющихся нуклеотидных последовательностей предрасполагает к аберрантной рекомбинации, чем и объясняется удивительно высокая частота их возникновения. Такие дефекты могут передаваться по наследству, а их проявление в семье наследуется по законам Менделя как доминантное. Некоторые интерстициальные делеции встречаются довольно часто и являются основными причинами врожденных пороков сердца. Например, делеция участка 22q 11.2 служит причиной синдрома DiGeorge, а также отвечает более чем за 50% случаев разрывов дуги аорты типа В и 5% случаев кажущейся изолированной тетрады Fallot.
Применение сравнительной геномной гибридизации, осуществляемой с помощью молекулярных биочипов, повысило качество поиска делений и дупликаций. Чувствительность метода опережает возможность определения связи изменений генома с фенотипом.
Если у пациента с помощью молекулярного биочипа обнаружена аномалия, то, как и при хромосомных аберрациях, следует обследовать его родителей для выяснения связи этой аномалии с фенотипом.