Генетические вариации и мутации. Наследственные формы артериальной гипертензии
Различия в нуклеотидной последовательности ДНК между 2 индивидуумами либо между всеми особями в популяции составляют генетическую вариацию. Различия, которые возникают в нуклеотидной последовательности молекулы ДНК и приводят к структурным изменениям белков, колируемых этими генами, называют мутациями. Мутацией считают вариацию, частота которой в данной популяции составляет < 1%. Идентифицировано 16 тыс. мутаций, вызывающих заболевания, но затрагивающих один ген. К таким мутациям относятся миссенс-мутации (мутации с изменением смысла), нонсенс-мутации (бессмысленные мутации), мутации со сдвигом рамки считывания, выпадения (делении) и вставки.
Миссенс-мутации обусловлены заменой одного или более нуклеотидов, сопровождающейся изменением первичной структуры колируемого белка. Миссенс-мутации вызывают изменение функции белка за счет изменения его первичной структуры. При нонсенс-мутации в ген включается преждевременный стоп-кодон, в результате становится укороченным генный продукт, у которого могут измениться функции и снизиться стабильность.
Вставки или выпадения нуклеотидов приводят к добавлению или исключению аминокислот из синтезирующегося белка, если изменения в последовательности нуклеотидов вызвали добавление или выпадение триплета. Мутации со сдвигом рамки происходят, когда колоны гена прочитывают ся в неверной рамке. Такие мутации обычно приводят к синтезу белка с аномальной структурой в силу включения смещенных из рамки терминирующих колонов, что вызывает преждевременную остановку биосинтеза белковой молекулы.
Мутации, затрагивающие интроны и экзоны, приводят к ошибкам сплайсинга, что также влечет за собой изменения белковой структуры или преждевременную остановку синтеза. И наконец, мутации в промоторах или энхансерах генов могут изменить уровень экспрессии белков либо характер экспрессии гена и соответствующего белка во времени или в пространстве. Различные мутации были обнаружены при моногенных ССЗ. Например, несмотря на то что первичным дефектом при семейной гиперхолестеринемии является дефицит рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛНП-R), у пациентов с этим нарушением было идентифицировано > 600 мутаций гена, кодирующего ЛНП-R.
Подобно этому гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), аутосомно-доминантно наследуемое заболевание, вызывается мутациями генов, кодирующих белки сократительного аппарата миокарда. Было идентифицировано множество связанных с заболеванием мутаций, по крайней мере в 10 различных саркомерных белках, включая тяжелую цепь бета-миозина, миозинсвязывающий белок, сердечные тропонины Т и I, альфа-тропомиозин, эссенциальные и регуляторные легкие цепи, сердечный актин. К другим моногенным ССЗ относятся семейный синдром удлиненного интервала QT, венозный тромбоз, обусловленный фактором Leiden V, и наследственные формы гипертензии.
