Пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК). Функции клеточного цикла
Поражение сердца или кровеносных сосудов индуцирует процесс ремоделирования, который при нормальных условиях является путем адаптации, а с точки зрения патофизиологии заболевания выступает как звено дезадаптации. В ответ на физиологические стимулы сосудистые гладкомышечные клетки (ГМК) медии пролиферируют и мигрируют в интиму, где формируется многослойное сосудистое поражение, или неоинтима.
В норме этот процесс самоограничен, поэтому в результате образуется хорошо зарубцевавшаяся рана, а кровоток не изменяется. Однако при определенных сосудистых заболеваниях пролиферация сосудистых ГМК становится избыточной, в результате развивается патологическое поражение сосудистой стенки, и появляются клинические симптомы. Для этих заболеваний обычно характерно системное или локальное воспаление, усугубляющее пролиферативную реакцию сосудистых ГМК. Ингибиторы CDK семейства CIP/ KIP — важнейшие регуляторы ремоделировапия тканей сосудистой системы. Белок p27(Kipl) конститутивно экспрессирован в сосудистых ГМК и эндотелиальных клетках артерий.
При сосудистом поражении или воздействии митогенов на сосудистые ГМК и эндотелиальные клетки его активность угнетается. После всплеска пролиферации сосудистые ГМК синтезируют и секретируют молекулы внеклеточного матрикса, которые, передавая сигнал сосудистым ГМК и клеткам эндотелия, стимулируют активность белков p27(Kipl) и p21(Cip1) и подавляют циклин E-CDK2. Экспрессия CIP/KIP ингибиторов CDK останавливает клеточный цикл и тормозит деление клеток. Белок p27(Kipl), благодаря своим эффектам на пролиферацию Т-лимфоцигов, выступает и в роли важнейшего регулятора процессов воспаления тканей. В кровеносной системе белок p27(Kipl), регулируя процессы пролиферации, воспаления и образования в костном мозге клеток-предшественников, участвует в заживлении сосудистых повреждений.
В опытах на мышах было показано, что деления в гене p27(Kip1) сопровождается доброкачественной гиперплазией эпителиальных и мезодермальных клеток во многих органах, включая сердце и сосуды.
Белок p21(Cipl) необходим для роста и дифференцировки клеток сердца, костей, кожи и почек; кроме того, он обеспечивает восприимчивость клеток к апоптозу. Этот ингибитор CDK функционирует как р53-зависимым, так и р53-независимым путем. В сердце p21(Cipl) экспрессируется независимо от наличия р53 в кардиомиоцитах; избыточная экспрессия p2l(Cip1) в миоцитах приводит к гипертрофии миокарда.
Большинство раковых клеток человека несут мутации, изменяющие функции р53, Rb либо путем прямой модификации их генетической последовательности, либо путем воздействия на гены-мишени, которые, действуя эпистатически, т.е. подавляя проявление других генов, препятствуют их нормальному функционированию. Белок Rb ограничивает пролиферацию клеток, препятствует их переходу в S-фазу. Механизм состоит в блокировании факторов транскрипции E2F генов-активаторов, необходимых для репликации ДНК и метаболизма нуклеотидов. Мутации в белке р53 встречаются более чем в 50% всех случаев рака у человека.
Белок р53 накапливается в ответ на клеточный стресс, обусловленный повреждениями ДНК, гипоксией и активацией онкогенов. Белок р53 инициирует программу транскрипции, которая запускает остановку клеточного цикла или апоптоз. Под действием р53 белок p21(Cipl) индуцирует апоптоз в опухолевых и других клетках.
Основной функцией клеточного цикла является регуляция процесса деления клеток. Репликация ДНК и цитокинез зависят от нормального функционирования клеточного цикла. Циклины, CDK и их ингибиторы рассматривают как вторичные важнейшие регуляторы процессов карциногенеза, воспаления тканей и заживления ран.
