Мониторинг концентрации лекарства в плазме. Коррекция дозы лекарств - полипрагмазия
Для некоторых препаратов могут быть созданы кривые, отражающие отношение концентрации препарата к кумулятивным случаям желательных и нежелательных эффектов. При использовании таких препаратов полезно мониторирование концентрации их в плазме. Важно убедиться, что препарат остается внутри желаемого терапевтического интервала (т.е. выше минимального, необходимого для достижения эффекта, и ниже максимального, при котором могут возникать нежелательные явления).
Мониторирование концентрации препарата помогает подтвердить приверженность лечению и определить фармакокинетические взаимодействия между препаратами, связанные с непредвиденным результатом и/или токсичностью при обычных дозах. Образцы для измерений концентрации в плазме должны быть получены в равновесном состоянии перед приемом следующей дозы. Эти самые низкие концентрации показывают самое низкое содержание препарата в плазме, которое можно ожидать в интервале дозирования.
С другой стороны, мониторинг концентрации препарата в плазме или других физиологических показателей для определения возрастающей токсичности наилучшим образом можно выполнить в момент ожидаемой пиковой концентрации. Таким образом, наблюдение за пациентом па предмет удлинения интервала QT во время лечения соталолом и дофетилидом лучше проводить в первые 1-2 ч после введения препарата и в равновесном состоянии.
Как описывалось ранее, возможна отсрочка между временем нахождения препарата в плазме и его действием.
Мониторинг концентрации а плазме основан на допущении, что эта концентрация находится в равновесии с концентрацией в мишени-молекуле. Важно, что такого равновесия достигает только фракция препарата, не связанная с белками плазмы. Вариабельность связывания с белками плазмы может влиять на свободную фракцию и ожидаемые эффекты препарата даже в случае внешне очевидной общей терапевтической концентрации в плазме. Стандартные препараты, такие как лидокаин и хинидин, связываются не только с альбуминами, по также с а1-гликорпотеином, реагентом острой фазы, концентрация которого повышается в большом количестве в стрессорных ситуациях, включая ИМ.
В этих случаях в связи с повышенным связыванием препарата с белками его эффекты могут снижаться, несмотря на общую терапевтическую концентрацию.
Коррекция дозы лекарств - полипрагмазия
Полифармация (в России чаще используют термин «полипрагмазия» — одновременное, нередко неоправданное назначение множества лекарственных средств или лечебных процедур) — общее явление у пациентов со специфической органной патологией различной степени. Несмотря на то что лечение одним препаратом может быть оправдано, практикующий врач должен знать о риске непредвиденного лекарственного эффекта во время лечения несколькими препаратами, особенно лекарственной токсичности.
Наличие патологии почек требует снижения дозы дигоксина, дофетилида и соталола — препаратов, которые в основном элиминируют почки (пример «фармакокинетики высокого риска», которая обсуждалась ранее). Необходимость коррекции лозы в случае умеренной почечной дисфункции диктуется доступными клиническими данными и вероятностью серьезной токсичности из-за аккумуляции препарата в плазме вследствие недостаточного выведения. Почечная недостаточность снижает связывание с белками некоторых препаратов (например, фенитоина); в таком случае оценка общей концентрации препарата в терапевтическом диапазоне может показать токсичные значения несвязанного препарата.
Прогрессирующие заболевания печени характеризуются снижением печеночного метаболизма и порто-кавальными шунтами, которые снижают клиренс (особенно клиренс первичного прохождения). Более того, такие пациенты часто страдают другими выраженными расстройствами гомеостаза: коагулопатией, тяжелым асцитом, измененным психическим статусом. Эти патофизиологические признаки у больных с тяжелой патологией печени могут серьезно влиять не только на дозу, необходимую для достижения требуемого терапевтического эффекта, но и на оценку врачом риска и пользы и необходимости терапии.
Болезни сердца влияют па изменения элиминации препарата и чувствительность к лекарству, что также может изменить терапевтические дозы или оценку вра чом риска и пользы и необходимости терапии. Пациенты, страдающие гипертрофией левого желудочка, часто изначально имеют пролонгированный интервал QT и, как следствие, повышенный риск применения антиаритмиков, удлиняющих QT; большинство рекомендаций советуют избегать назначения таким пациентам антиаритмиков, удлиняющих QT. В случае СН застой в печени может снизить клиренс и тем самым повысить риск токсичности при обычных дозах препаратов. Примерами служат некоторые седативные препараты, лидокаин и бета-АБ.
У пациентов с сердечной недостаточностью может быть снижена почечная перфузия, что требует изменения дозы препарата. Для СН также характерно перераспределение регионального кровотока, что может привести к изменению объема распределения и повысить риск лекарственной токсичности. Лидокаин в подобных случаях, вероятно, служит наиболее изученным примером: ударная доза лидокаина должна быть снижена у пациентов с СН из-за измененного распределения, тогда как поддерживающая доза должна быть уменьшена в обоих случаях (как при СН, так и при заболевании печени из-за изменения клиренса).
Возраст является одним из основных факторов, влияющих на определение дозы препарата и чувствительность к его действию. Величина дозы препарата у детей обычно определяется в миллиграммах на 1 кг массы тела, несмотря на отсутствие четких рекомендаций. Вариабельность постнаталыюго созревания системы распределения препарата может стать специфической проблемой у новорожденных. У пожилых пациентов часто снижен клиренс креатинина даже в случае нормального креатитина сыворотки; соответственно, должна быть изменена доза препаратов, экскретируемых почками. Наиболее часто систолическая дисфункция с застоем в печени встречается у пожилых пациентов. У них также распространены сосудистые поражения и деменция, что может привести к повышенной ортостатической артериальной гипотензии и риску падения.
Таким образом, терапия седативными препаратами, трициклическими антидепрессантами или антикоагулянтами должна быть начата только в случае уверенности врача, что польза от этого лечения превосходит ожидаемый риск.