Механизмы различного действия лекарств. Вариабельность фармакодинамики
Различные эффекты препарата обусловлены двумя основными процессами, определяющими взаимодействие между лекарственным препаратом и его мишенью — молекулой. Первый процесс — фармакокинетика, которая описывает транспорт препарата к мишени и от нее, включая процессы абсорбции, распределения, метаболизма и выведения. Общепринятым является термин «распределение лекарственного препарата». Трудоемкие технологии, применимые в исследовании отдельных препаратов и их классов, разработанные для анализа распределения лекарств, привели к выработке ряда принципов, которые можно использовать для подбора дозы препарата с целью увеличения вероятности желаемого эффекта и минимизации токсичности.
Второй процесс — фармакодинамика, которая изучает, как взаимодействие между препаратом и его мишенью вызывает каскад эффектов на уровне молекул, клеток, органа и всего организма.
Фармакодинамическая вариабельность действия лекарств обусловлена особенностями мишени-молекулы и биологической среды, в которой происходит взаимодействие препарат-мишень. Таким образом, методы оценки фармакодинамики, вероятно, являются специфичными для препарата или для класса препаратов. На практике фармакодинамическая вариабельность часто проявляется как последствие болезни, которая была причиной назначения этого препарата.
Одна из причин вариабельностифармакодинамики — это вариабельность самой мишени-молекулы; в основе этого лежат как генетические факторы, которые будут обсуждены далее, так и изменение вследствие заболевания количества мишеней-молекул или их состояния (например, степени фосфорилирования). Другая причина вариабельности фармакодинамики возникает из нашего растущего понимания молекулярной патофизиологии заболевания. Взаимодействие между препаратами и их мишенями-молекулами происходит в сложной биологической среде, поэтому вариабельность в этой системе (часто по причине болезни) может влиять на степень желательного или нежелательного эффекта препарата. Например, большое потребление соли может снизить антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов, а гипокалиемия может повысить риск развития ятрогенного удлинения сегмента QT.
В настоящее время различают молекулы, которые являются промежуточным звеном для возникновения необходимого терапевтического эффекта: ферменты для метаболизма препарата, транспортные молекулы, лекарственные мишени-молекулы, молекулы, модулирующие биологию взаимодействия препарат-мишень. Подавляющее большинство этих молекул — белки, поэтому вариация генов, колирующих их, может влиять на вариабельность действия лекарств. Уже несколько десятилетий известны отдельные примеры наследуемой необычной реакции на лекарственные средства, что определило область действия фармакогенетики.
Такие редкие абберантные реакции, обычно возникающие в семьях, в большей степени являются результатом мутаций и обычно определяются как редкие вариации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), ассоциированные С фенотипами заболеваний. С изучением генома человека стало понятно, что вариабельность ДНК очень распространена — в среднем в 1 из 300 основных пар; такие варианты, называемые полиморфизмом, могут как влиять, так и не влиять на экспрессию гена. Эта зарождающаяся область фармакогеномики пытается определить распространенные полиморфизмы и их сочетания, которые служат причиной вариабельности действия лекарств. В итоге, вероятно, будет возможно определить генотип человека перед назначением терапии, чтобы польза была максимальной, а риск — минимальным.
Это так называемая концепция «прописывать генотипируя» (назначение лечения после определения генотипа больного). Описан пример клинического исследования нового препарата, влияющего па сердечно-сосудистый риск, проводимого в популяции, отобранной на основе генетических маркеров риска.