Механизм действия спиронолактона. Снижение смертности при применении спиронолактона у больных с ХСН
Спиронолактон и его активный метаболит канренон полностью ингибируют связывание альдостероновых, минералокортикоидных или рецепторов типа I во многих тканях, в т.ч. эпителиальные клетки дисталыюго извитого канальца и собирающего протока. Эти цитоплазматические рецепторы являются лиганд-зависимыми транскрипционными факторами, которые при связывании с лигандом (т.е. альдостероном) смещаются к ядру. Там они связываются с реагирующими на гормоны элементами, присутствующими в промоторах некоторых генов, включая те, которые отвечают за фиброз сосудов и миокарда, воспаление и кальцификацию.
Первые свидетельства того, что антагонисты альдостерона приносят ощутимую клиническую пользу, были получены в ходе многоцентрового исследования Randomized Aldactone Evaluation Study, в котором оценивали эффективность спиронолактона (первоначальная доза 25 мг/сут, повышение до 50 мг/сут при признаках усиления СН) по сравнению с плацебо у пациентов с СН III/IV ФК NYHA с ФВ ЛЖ < 35%, получавших ИАПФ, Пд и в большинстве случаев дигоксин. Главным ожидаемым результатом было снижение смертности от разных причин.
Применение спиронолактона вело к 30% снижению общей смертности по сравнению с плацебо (р = 0,001), что связано с уменьшением риска смерти от прогрессирующей недостаточности сократительной функции сердца и НС. Частота госпитализации по поводу ухудшения состояния и группе спиронолактона была ниже на 35%, чем в группе плацебо. У пациентов, получавших спиронолактон, наблюдалось значительное улучшение ФК NYHA. Несмотря на то что механизм положительного действия спиронолактона до конца не ясен, важными аспектами являются предупреждение ремоделирования внеклеточного матрикса и повышения уровня калия.
В ходе исследования RALES уровни калия в сыворотке в группе спиронолактона были на 0,3 мэкв/л выше, чем в группе плацебо (р = 0,001), что, возможно, сыграло значимую роль в снижении количества ВС и смерчи вследствие недостаточной сократительной функции сердца. Пациенты хорошо переносили спиронолактон, но были случаи развития гинекомастии у мужчин в группе спиронолактона (10%) по сравнению с 1% в группе плацебо. И ходе исследования RALES число случаев серьезной гиперкалиемии было минимальным в обеих группах пациентов, однако было несколько сообщений о последующей тяжелой гиперкалиемии.
В дополнение к исследованию RALES, в которое были включены пациенты с СН III/IV ФК NYHA, был выполнен ретроспективный анализ пациентов с легкой или умеренной СИ, в ходе которого была отмечена положительная тенденция снижения смертности придобавлении ксхеме лечения спиронолактона.
Подтверждения клинической пользы антагонистов альдостерона независимо от их диуретического эффекта также были получены в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EPHESIIS (Eplcrcnonc Post-AMl Heart Failure Efficacy and Survival Study), оценивавшего влияние эплерепопа па заболеваемость и смертность пациентов с ОИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ и СИ. Пациенты были в случайном порядке включены в группу эплеренона (первоначальная доза 25 мг/сут, титрование до 50 мг/сут максимально) или плацебо в дополнение к лекарственной терапии. Первичными конечными точками были ОС и смерть от ССЗ или госпитализация на основании СН, ОИМ, МИ или желудочковой аритмии. Наблюдалось значительное снижение уровня ОС у пациентов группы эплеренона (относительный риск 0,83; 95% ДИ 0,72-0,94; р=0,005).
Показатели госпитализации или смертности от сердечно-сосудистых причин при приеме эплеренона были снижены (относительный риск 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95; р=0,002), также снизилось число ВС из-за ССЗ. Действие эплеренона при легкой или умеренной СН в настоящее время проспективно изучают в многоцентровом исследовании EMPHASIS (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure).
