Тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Антагонисты минералкортикоидных рецепторов - спиронолактон
Бензотиазиды (тиазидные диуретики) были первым классом препаратов, разработанных для блокирования переносчика Na+/Cl- в дистальном нефроне. Препараты со сходными фармакологическими свойствами были названы тиазидоподобными диуретики, даже если они технологически не были производными бензотиазина. Тиазидиые и тиазидоподобные диуретики предупреждают максимальное разведение мочи и снижают способность почек усиливать клиренс свободной воды, поэтому они могут способствовать развитию гипонатриемии.
Тиазидиые диуретики усиливают резорбцию ионов Са2+ в дистальном нефроне несколькими путями, что иногда приводит к небольшому увеличению количества ионов Са2+ в сыворотке. В отличие от этого, резорбция ионов Mg2+ уменьшается, и при длительном применении этих диуретиков может развиться гипомагниемия. Усиленная доставка NaCl и жидкости в собирающей проток напрямую усиливает секрецию К+ и Н+ в этом сегменте нефрона, что может привести к клинически значимой гипокалиемии.
Местом приложения действия этих препаратов в дистальном извитом канальце является котранспортер Na+/Cl-. Этот котранспортер обладает 50% гомологией аминокислот с котранспортером Na+/K+-2Cl- в восходящей части петли Генлс, но нечувствителен к действию фуросемида. Котранспортер na+/Cl- (или его родственные изоформы) также присутствует на клетках сосудистой системы и многих других органов и может усиливать некоторые другие эффекты (например, антигипертензивные) этих диуретиков.
Эффективность тиазидных диуретиков, как и петлевых диуретиков, зависит, но крайней мере частично, от секреции проксимальных канальцев, которая помогает им достичь своего места действия. Однако, в отличие от Пд, связываемость с белками плазмы у Тд значительно варьирует, следовательно, в зависимости от этого можно определить влияние, оказываемое клу-бочковой фильтрацией почек на доставку специфичного диуретика в канальцы.
Антагонисты минералкортикоидных рецепторов
Минералокортикоиды, например альдостерон, вызывают задержку соли и воды и увеличивают экскрецию К+ и Н+, связываясь со специфическими минералокортикоидными рецепторами. Проведенные исследования выявили, что спиронолактоны блокируют эффект минералокортикоидов. На основе этого были разработаны специфические антагонисты минералокортикоидных рецепторов.
Спиронолактон и эплеренон — синтетические антагонисты минералокортикоидных рецепторов, действующие на дистальный нефрон с целью торможения экскреции Na+ и К+ в месте приложения действия альдостерона. Спиронолактон обладает антиандрогенным и ирогестероноподобным действием, что может вызвать гинекомастию или импотенцию у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин. Чтобы устранить эти побочные эффекты, был разработан препарат эплеренон путем замещения 17-а-тиоацетиловой группы спиронолактона карбометоксиновой группой.
Эплеренон обладает большей селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов, чем стероидных, и меньше влияет на половые гормоны, чем спиронолактон. Кроме этого, эплеренон отличается от спиронолактона меньшим периодом полувыведения и отсутствием активных метаболитов. Хотя спиронолактон и эиленерон являются слабыми диуретиками, клинические исследования выявили, что оба этих препарата оказывают сильное влияние на заболеваемость и смертность от ССЗ из-за способности предотвращать отрицательное воздействие альдостерона на сердечно-сосудистую систему. Таким образом, данные препараты назначают пациентам с СН скорее из-за способности противодействовать ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, чем из-за диуретических свойств.
