Петлевые диуретики при хронической сердечной недостаточности. Механизм действия петлевых диуретиков
Препараты, относящиеся к петлевым диуретикам (включая фуросемид, буметанид и торсемид), обратимо ингибируют котранспортер Na+/K+-2Cl на апикальной мембране эпителиальных клеток толстой восходящей петли Генле. Фуросемид, буметанид и торсемид активно связываются с белками плазмы. При фильтрации эти препараты поступают в канальцы в ограниченном количестве, однако активно секретируются системой транспорта органических кислот в проксимальном канальце и таким образом получают доступ к своим участкам связывания на котранспортере Na+/K+-2C1 в полостной мембране восходящего канальца.
Таким образом, эффективность петлевых диуретиков зависит от достаточного тока плазмы крови через почки и секреции проксимальных канальцев для доставки препаратов к месту их действия. Пробенецид сдвигает кривую реакции концентрации плазмы для фуросемида вправо, полностью ингибируя экскрецию фуросемида посредством системы транспорта органических кислот. Биологическая доступность фуросемида варьирует в пределах 40-70% дозы для приема per os, a буметанида и торсемида — превышает 80%. Следовательно, данные препараты могут быть более эффективны при выраженной СН, хотя и с более значительными затратами.
Петлевые диуретики класса II, такие как этакриновая кислота, начинают действовать медленнее и обладают отсроченной и только частичной обратимостью.
Петлевые диуретики уменьшают симптомы застоя жидкости несколькими способами. Во-первых, они обратимо связываются с котранспортером Na+/K+-2C1 и обратимо тормозят его действие, тем самым препятствуют транспорту соли в толстую восходящую петлю Генле. При этом также ингибируется резорбция Са2+ и Mg2t путем нейтрализации трансэпителиальной разности потенциалов, являющейся движущей силой абсорбции этих катионов.
Ингибируя концентрацию солей в медуллярном интерстиции, эти препараты также уменьшают движущую силу резорбции воды в собирающем протоке даже в присутствии АВП. Снижение резорбции воды в собирающем протоке приводит к выработке мочи с почти такой же изотоничностыо, как у плазмы. Увеличение доставки Na+ и поды в дистальные сегменты нефронов заметно улучшает экскрецию К4, особенно при повышенных уровнях альдостерона.
Петлевые диуретики также оказывают характерное воздействие на внутрисердечное давление и системную гемодинамику. Фуросемид действует как венодилататор и снижает давление в правом предсердии и давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) в течение нескольких минут после в/в введения (0,5-1,0 мг/кг). Таким же действием, хотя и менее выраженным, обладают буметанид и торсемид.
Подобное первичное улучшение гемодинамики может быть следствием высвобождения сосудорасширяющих простагландинов в той мере, в которой венодилатирующее действие фуросемида тормозится индометацином (по экспериментальным и клиническим данным). Есть сообщения об остром подъеме системного сосудистого сопротивления после введения Пд, что было связано с временной активацией системной или внутрисосудистой РАС. Возможность увеличения постнагрузки ЛЖ обусловливает необходимость терапии вазодилататорами и диуретиками с сосудорасширяющим действием у пациентов с острым отеком легких и нормальным АД.