Активаторы сердечного миозина. Истароксим и натрийуретические пептиды при сердечной недостаточности
Существующие инотропные препараты увеличивают сократимость сердца благодаря механизмам, связанным с увеличением внутриклеточного цАМФ и кальция. Они могут иметь аритмогенные свойства, увеличивать ЧСС и потребность миокарда в кислороде, вызывать гипотензию. Активаторы сердечного миозина позволяют избегать этих неблагоприятных последствий, непосредственно улучшая работу сердца. АТФаза сердечного миозина является структурным компонентом, ответственным за механизм миокардиального сокращения на молекулярном уровне.
Было разработано несколько сердечных активаторов миозина, включая СК-1827452, который, как предполагают, ускоряет образование прочной связи активированного миозина с актином, увеличивая продуктивность механической работы, а также препятствуя непродуктивному отделению АТФ от миозина, потенциально уменьшая потребление АТФ. Эти препараты продемонстрировали in vitro возможность повышения сократимости сердца без увеличения внутриклеточного транзита кальция и увеличения в исследованиях на собаках с СН in vivo потребности миокарда в кислороде, несмотря на заметный рост СВ.
В первом исследовании с участием людей СК-1827452 применяли по протоколу с увеличением дозы у 34 здоровых лиц, рандомизированных с плацебо. Было отмечено значительное увеличение ФВ ЛЖ и фракции укорочения, связанное с удлинением времени выброса в соответствии с механизмом действия препарата. СК-1827452 в настоящее время проходит фазу II исследований у больных с СН.
Истароксим. Обмен кальция — еще один компонент сократимости миокарда. Нарушения во внутрисердечном обмене кальция связаны с систолической и диастолической дисфункцией сердца. Истароксим представляет собой новое соединение, структурно не похожее на дигоксин. Истароксим имеет двойной механизм действия: (1) ингибирование Na+/K+-АТФазы, увеличивающее содержание внутриклеточного кальция и сократимость; (2) стимуляция сарколеммного кальциевого насоса, приводящая к более быстрому поглощению кальция СР и, соответственно, к улучшению миокардиальной релаксации или люзитропии.
Истароксим в качестве первого препарата, специально предназначенного для лечения нарушенной люзитропии при одновременном повышении инотропии, был эффективен в исследованиях in vitro в соответствии со своим механизмом действия. В исследованиях на животных с СН истароксим улучшал систолическую и диастолическую функции без увеличения потребности миокарда в кислороде. Подобные выводы были сделаны и в первом исследовании с участием людей, в котором 19 больных со стабильной ХСН и ФВ ЛЖ < 40%, рандомизированных с плацебо, получали увеличивающиеся дозы истароксима.
Препарат повышал сократимость сердца, измеренную с помощью импедансной кардиографии с минимальными побочными эффектами. Эти обнадеживающие результаты стали основой дальнейших исследований.
Натрийуретические пептиды. Обширная научная база и продолжающиеся исследования подготовили почву для внедрения в практику ряда потенциальных терапевтических препаратов. НУП являются мощными вазодилататорами, но по-прежнему продолжается поиск препарата, который будет вызывать натрийурез и защищать почки или улучшать их функцию в клинических условиях. Карперитид — человеческий рекомбинантный предсердный НУП, который используют в Японии с 1995 г., где накоплен большой клинический опыт.
Уларитид — это человеческий рекомбинантный уродилатин (изоформа предсердного НУП, обнаруженного в моче человека). Уродилатин синтезируется почками, выделяется в почечных канальцах и способствует экскреции натрия через А-рецепторы НУП. Доклинические и ранние клинические исследования подтвердили способность уларитида вызывать значительную вазодилатацию, а также натрийурез и диурез. Два крупномасштабных исследования уларитида продемонстрировали дозозависимое уменьшение ДЗЛК, ОПСС и NT-pro-МНУП, увеличение СВ, а также уменьшение одышки (по оценке пациентом).
Не отмечено существенного увеличения выделения мочи или уменьшения в назначении диуретика, а также значимых патологических изменений уровня Кр. Тем не менее отмечалось дозозависимое снижение АД, 16% пациентов в группе с высокими дозами имели гипотензию. Уларитид, вероятно, является более мощным препаратом, чем несиритид, однако еще предстоит продемонстрировать его влияние на функцию почек. Эти исследования легли в основу будущих клинических испытаний. Другие НУП находятся на ранних фазах исследований, в т.ч. изучения синтеза НУП и сложных веществ других белков с НУП.
