Ингибиторы фосфодиэстеразы при острой сердечной недостаточности. Милринон и эноксимон в лечении сердечной недостаточности
цАМФ — сигнальная молекула, которая увеличивает инотропную, хронотропную и люзитропную функции КМЦ и вызывает релаксацию гладких мышц сосудистой стенки). ФДЭ IIIа — это разобщающий фермент в мышце сердца и сосудистой стенке, который прерывает работу цАМФ, превращая его в АМФ. Многие специфические ингибиторы фосфодиэстеразы (ИФДЭ) IIIа, например милринон и эноксимон, были синтезированы для улучшения гемодинамики путем повышения уровня цАМФ в КМЦ и гладкомышечных клетках сосудов.
Внутриклеточная локализация предоставляет возможность стимулировать сократимость миокарда без увеличения сердечного ритма с помощью низких доз высокоспецифичных ИФДЭ. Независимость механизма от адренергических рецепторов позволяет избежать отрицательной регуляции, десенсибилизации и прямого антагонизма при назначении (3-АБ. Исследования выявили улучшение гемодинамики на фоне приема ИФДЭ по сравнению с добутамином у больных при терапии бета-АБ, особенно карведилолом.
Этот механизм позволяет получить синергический эффект с агонистами (3-адренорецепторов, например с добутамином. Такая комбинированная терапия может оказаться полезной для пациентов с заметным нарушением систолической функции ЛЖ. ИФДЭ вызывают выраженную вазодилатацию сосудов легких и периферических артерий, снижают постнагрузку и преднагрузку, тем самым увеличивая сократимость миокарда. Эти эффекты обусловливают возможность применения ИФДЭ у пациентов с дисфункцией ЛЖ и ЛГ или после трансплантации сердца.
Милринон — наиболее часто используемый ИФДЭ, но только 3% пациентов в исследовании ADHERE и < 1% в EHFS II получали его. Милринон чаще используют в дозе 25-75 мкг/кг болюсом свыше 10 мин до 20 мин (у пациентов с пограничной гипотензией эту дозу болюса часто снижают) и постоянной инфузией, которую начинают с дозы 0,10 мкг/кг/мин и изменяют в зависимости от гемодинамического эффекта. С учетом фармакодинамики (период полувыведения 2,5 час, фармакодинамический период полувыведения < 6 час) эффекты от изменения дозы появляются в течение, как правило, 15 мин после изменения дозы.
В связи с такой фармокодинамикой милринона побочные эффекты могут развиваться позднее, поэтому пациентов следует наблюдать по меньшей мере в течение 48 час после прекращения введения препарата. Милринон выводится почками, поэтому требуется уточнение дозы в зависимости от функции почек или замена его на добутамин.
Милринон имеет много побочных эффектов, включая выраженную гипотензию (рекомендуется КЛА), а также предсердные и желудочковые аритмии. В исследовании OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure) 951 пациент с ухудшением систолической СН, не требующей в/в инотропной поддержки, был рандомизирован для инфузии милринона или плацебо.
Различия в первичной конечной точке госпитализации от сердечнососудистых причин в течение 60 сут отсутствовали, но в группе терапии милриноном было отмечено значительное увеличение случаев устойчивой гипотензии и пароксизмов ФП. Post-hoc анализ подгрупп показал увеличение смертности у пациентов с ишемической этиологией СН, получавших милринон. Это исследование усиливает осторожность в использовании препарата для лечения больных с ОСН.
Эноксимон относится к ИФДЭ IIIа. Препарат доступен в Европе. Дозировка, по сути, соответствует 0,1 милринона, эноксимон вводят болюсом 0,25-0,75 мкг/кг в течение свыше 10 мин до 20 мин, далее постоянной инфузией 1,25 мкг/кг/мин. Препарат экстенсивно метаболизируется в печени с почечным выведением активных метаболитов, поэтому при ПН или печеночной недостаточности дозы следует уменьшить.
Видео фармакологические, побочные эффекты инотропов дигоксина, добутамина, милринона
