Схемы химиотерапии метастазов рака толстой кишки (колоректального рака)
Появление новых препаратов, внедрение в практику агентов, повышающих биологическую доступность лекарственного средства, и усовершенствование комбинаций препаратов и последовательности их назначения улучшили перспективы больных с метастазами колоректального рака (КРР): в настоящее время общая выживаемость увеличилась с 6 до > 22 месяцев.
Цели лечения при метастазах:
• Приостановка прогрессии опухоли, уменьшение опухоли (=> возможность дальнейшей резекции по поводу метастатических очагов).
• Поддержание/улучшение общего качества жизни.
• Приемлемый профиль побочных эффектов.
• Длительная выживаемость.
Хотя радикальная резекция с лечебной целью по-прежнему выполняется при ограниченном метастатическом поражении, комбинация с химиотерапией считается наиболее обоснованным выбором. Пути введения: системное назначение (вну-тривенное/пероральное) = стандарт. Регионарная терапия (инфузия в печеночную артерию, внутрибрюшная химиотерапия) в большинстве случаев не имеет преимуществ.
Все обычные режимы химиотерапии основаны на 5-FU/LV (непрерывная инфузия) или его пероральном предшественнике (Кселода) в комбинации с оксалиплатином или иринотеканом.
Добавление таргетных препаратов: бевацизумаб или цетуксимаб (против фактора роста эндотелия сосудов [VEGF], эпидермального фактора роста [EGFR]) увеличивают эффективность химиотерапии с иринотеканом и оксалиплатином => FOLFIRI, FOLFOX или XELOX плюс бевацизумаб показали одинаковую эффективность в отношении ответа и выживаемости без прогрессии в терапии первой линии при метастазах. Возможен даже более выраженный ответ при комбинации иринотекана и оксалиплатина (FOLFOXIRI).
Химиотерапию необходимо продолжать как компонент поддерживающего лечения настолько длительно, насколько она переносима и эффективна. Нет никакого преимущества в полном прерывании химиотерапии, за исключением перерывов в назначении оксалиплатина после 3-х месяцев для предотвращения кумулятивной токсичности (нейропатии); повторное назначение, если имеется прогрессия на фоне 5-FU/LV. Определение наилучшей последовательности схем является предметом текущих исследований.
Показания для химиотерапии метастазов рака толстой кишки:
• колоректальный рак (КРР) IV стадии.
• Нерезектабельный местный рецидив колоректального рака (КРР).
Сумма доказательств эффективности химиотерапии метастазов колоректального рака:
- Стадия IV (с возможной радикальной резекцией).
• Комбинация 5-FU/LV с иринотеканом или оксалиплатином лучше, чем только 5-FU/LV.
• Эффективность капецитабина сопоставима или немного выше, чем 5-FU/LV в/в.
• Бевацизумаб или цетуксимаб, добавленные в базовую комбинацию, улучшают ответ на лечение и увеличивают выживаемость без прогрессии и общую выживаемость.
• Отмена лечения за 4-6 недель до операции.
- Стадия IV (инкурабельная): вышеперечисленное, а также отсутствие преимуществ от прекращения химиотерапии.
- Стадия IV (канцероматоз брюшины): внутрибрюшинная химиотерапия может иметь преимущества после полной макроскопической циторедукции, в противном случае наиболее предпочтительна системная химиотерапия.
Альтернативы:
• Наилучшая поддерживающая терапия
Схемы химиотерапии при метастазах колоректального рака
1. ФОЛиниевая кислота + Фторурацил + ОКСалиплатин (FOLFOX 4) ± бевацизумаб Оксалиплатин в/в в первый день; лейковорин в/в в первый и второй дни; 5-FU в/в болюсно с последующей непрерывной инфузией в течение первого и второго дня => циклы повторяются каждые 14 дней.
Возможное дополнение: бевацизумаб в/в каждые 2 недели. Показания. Стандартный режим интенсивной химиотерапии при метастазах или рецидиве колоректального рака (КРР).
Противопоказания. Аллергические реакции. Предшествующая нейропатия. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная недостаточность, почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты. Нейтропения (> 40%), фебрильная нейтропения, периферическая нейропатия (острая III степени - 12%, отдаленная персистирующая - 1%).
2. ФОЛиниевая кислота + Фторурацил + ОКСалиплатин (FOLFOX 6) ± бевацизумаб Оксалиплатин в/в в первый день; лейковорин в/в только в первый день; 5-FU в/в болюсно с последующей непрерывной инфузией (более высокая доза, чем при FOLFOX4) в течение первого и второго дней => циклы повторяются каждые 14 дней. Возможное дополнение: бевацизумаб в/в каждые 2 недели.
Показания. Такие же, как при FOLFOX4, но доза оксалиплатина выше, назначения более удобны для больного: необходимость госпитализации только в первый день каждого цикла.
Противопоказания. Такие же, как и при FOLFOX4.
Токсичность и побочные эффекты. По существу такие же, как при FOLFOX4.
3. ФОЛиниевая кислота + Фторурацил + ОКСалиплатин (FOLFOX 7) ± бевацизумаб Оксалиплатин в/в в первый день; лейковорин в/в только в первый день; 5-FU в/в болюсно с непрерывной инфузией (более высокая доза, чем при FOLFOX4) в течение первого и второго дней => общее число циклов шесть каждые 14 дней.
После этого: обычный курс 5-FU/LV (без оксалиплатина): LV в первый день, 5-FU в/в болюсно с непрерывной инфузией в течение первого и второго дней => 12 циклов каждые 2 недели, повторное назначение оксалиплатина при прогрессировании заболевания. Возможное дополнение: бевацизумаб в/в каждые 2 недели.
Показания. Такие же, как при FOLFOX6, но с ограниченной продолжительностью назначения оксалиплатина => поддерживающее лечение 5-FU/LV или капецитабином.
Противопоказания. Такие же, как и при FOLFOX4.
Токсичность и побочные эффекты. По существу такие же, как при FOLFOX6, снижение частоты возникновения отдаленной нейропатии.
4. КАПЕцитабин (КСЕЛода) + ОКСалиплатин (CАРЕОХ, XELOX) ± бевацизумаб Оксалиплатин в/в в первый день; капецитабин перорально два раза в день ежедневно с 1 по 14 дни + 7 дней перерыв => циклы повторяются каждый 21 день. Возможное дополнение: бевацизумаб в/в каждые 2 недели.
Показания. Альтернативная схема FOLFOX с удобным режимом приема.
Противопоказания. Аллергические реакции. Предшествующая нейропатия. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная недостаточность, почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты. Сравнимый с FOLFOX или несколько лучший профиль токсичности.
5. ФОЛиниевая кислота + Фторурацил + ИРИнотекан (FOLFIRI) ± цетуксимаб Иринотекан в/в в первый день; лейковорин в/в в первый день; 5-FU в/в болюсно с последующей непрерывной инфузией в течение первого и второго дней —> всего 12 циклов каждые 14 дней.
Возможна комбинация с цетуксимабом.
Показания. Схема лечения первой линии при метастазах КРР. Альтернатива FOLFOX.
Противопоказания. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная недостаточность, почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты:
• Диарея, тошнота/рвота, обезвоживание.
• Подавление активности костного мозга.
• Сердечно-легочные осложнения.
6. Иринотекан + 5-FU + лейковорин (IFL, схема Salz) ± цетуксимаб Иринотекан в/в + еженедельно болюсно 5-FU/LV в течение 4 недель с последующим 2-х недельным перерывом => циклы повторяются каждые 6 недель.
Возможна комбинация с цетуксимабом.
Показания. Схема лечения первой линии при метастазах КРР, возможна комбинация с беваци-зумабом или цетуксимабом.
Противопоказания. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная /почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты:
• Гастроинтестинальная: диарея, тошнота/рвота, анорексия, боли в животе => тяжелое обезвоживание, электролитный дисбаланс, нейтропения/лихорадка.
• Васкулярный синдром: острый/фатальный инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, нарушения мозгового кровоснабжения.
Коррекция дозы. Мониторинг признаков угрожающей тяжелой токсичности.
Осложнения. Увеличение летальности, связанной с лечением, вследствие комбинации конкурирующей токсичности (диарея, фебрильная нейтропения, дегидратация).
7. ИРинотекан + ОКСалиплатин (IROX) ± бевацизумаб или цетуксимаб Оксалиплатин в/в в первый день с последующим в/в введением иринотекана => каждые 3 недели. Возможна комбинация с бевацизумабом или цетуксимабом.
Показания. Схема в разработке.
Противопоказания. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная/почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты. Лучший профиль токсичности.
8. КАПЕцитабин (КСЕЛода)+ ИРИнотекан (CAPEIRI) ± бевацизумаб или цетуксимаб Иринотекан в/в в первый день; капецитабин перорально два раза в день ежедневно с 1 по 14 дни + 7 дней перерыв => циклы повторяются через 21 день. Возможна комбинация с бевацизумабом или цетуксимабом.
Показания. Схема лечения второй линии.
Противопоказания. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная/почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты. Высокая частота тяжелой рвоты, диареи, дегидратации.
