MedUniver Хирургия
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Неотложная хирургия:
Неотложная хирургия
Анестезиология
Детская хирургия
Перед операцией.
Операция.
Переливание крови.
После операции.
Сочетанная травма.
Эндохирургия.
Травма и хирургия кисти
Хирургия груди:
Хирургия груди
Хирургия легких
Фтизиохирургия
Хирургия туберкулеза
Хирургия рака легкого
Торакопластика
Травма грудной клетки - груди
Книги по торакальной хирургии
Хирургия живота:
Хирургия живота.
Хирургия печени.
Хирургия pancreas.
Хирургия желудка.
Хирургия прямой кишки.
Травма живота
Книги по хирургии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Проблемы антибактериальной терапии грам-негативного сепсиса

Андреев А.А., г. Киев

Инфекции, вызываемые грам-негативными (ГН) микроорганизмами, продолжают оставаться важной клинической проблемой в развитых странах всего мира. Обусловленные ими сепсис и септический шок являются одной из ведущих причин смерти у иммунокомпроментированых и пожилых пациентов. Приблизительно у 40% больных сепсисом в крови определяется ГН микроорганизмы.

Под бактериемией Huges N.E., Alcid D.V. подразумевают наличие жизнеспособных бактерий в крови, что подтверждается позитивной культурой крови. Пациенты с бактериемий могут иметь или не иметь характерные симптомы, она может проявляться только невыраженной температурной реакцией. Длительность бактериемии определяется как ее источником, так и антибактериальной терапией.

Транзиторная (преходящая) бактериемия наиболее часто длится на протяжение нескольких минут, наблюдается после экстракции зубов, эндоскопических вмешательств; она характерна для таких заболеваний как бактериальная пневмония, менингит, пиелонефрит.

Поодерживаемая,или постоянная, бактериемия характеризуется множественными позитивными культурами крови в течение от нескольких минут до нескольких суток. Наиболее частый источник - интраваскулярный (инфицированная артерия, вена, артериовенозный шунт, клапаны сердца). В случае ослабления защитных сил организма экстраваскулярная инфекция (интраабдоминальный абсцесс) может являться источником постоянной бактериемии.

Интермиттирующая бактериемия определяется при периодически позитивной (без терапии) культуре крови; характерна для интермиттирующей обструкции инфекционного очага (билиарного или урогенитального) (по Huges N.E., Alcid D.V.).

сепсис

Согласительная конференция the American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine разработала структуру и критерии для определения состояния болезни и физиологических повреждений, ранее различно определяемых как септицемия, септический синдром, септический шок и органная недостаточность.

1. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) предстатвляет совокупность острых физиологических реакций организма на различные воздействия - инфекционные и неинфекционные. ССВО может развиться в результате ожогов, травмы, панкреатита или других мощных воздействий неинфекционного характера. ССВО определяется наличием двух или более следующих клинических проявлений:
а) температура менее 36 град. или выше 38 град.;
б) частота пульса выше 90 в 1 мин;
в) частота дыхания более 20 в 1 мин или гипервентиляция, на что указывает РаСО2 менее 32 мм рт. Ст.;
г) количество лейкоцитов менее 4000 в 1 мм3 или более 12000 в 1 мм3 или наличие более 10% незрелых полиморфнонуклеарных лейкоцитов.

2. Сепсис - ССВО, обусловленный инфекцией. Таким образом, описанные выше клинические проявления применимы для определения сепсиса.
3. Септический шок - это сепсис, сопровождающийся гипотензией (систолическое кровяное давление менее 90 мм рт.ст. или снижение его более, чем на 40 мм рт.ст. от исходного), несмотря на адекватное восполнение жидкости. Характерны перфузионные нарушения, что может привести к лактат-ацидозу, олигурии или острому нарушению психического статуса. Перфузионые нарушения могут персистировать после стабилизации гемодинамики под влиянием инотропных и прессорных агентов.
4. Тяжелый сепсис - сепсис с дисфункцией органов, гипотнезией или гипоперфузиоными нарушениями, включающими, но не ограниченными указанными в п.3. Представляет окончательную фазу в развитии заболевания от сепсиса к септическому шоку.
5. Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) - характеризуется нарушением функции органов, требующим коррекции для поддержания гомеостаза. Хотя СПОН может развиться как первичный процесс вследствие, например, травмы с повреждением легких или рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, что касается сепсиса, СПОН развивается в результате системного воспалительного ответа на инфекцию.

Актуальность проблемы сепсиса объясняется следующими факторами:
- медицинский прогресс способствует росту числа иммунокмпроментированых пациентов;
- увеличение использования инвазивных устройств , таких, как катетеры, может способствовать проникновению патогенных микроорганизмов в ток крови;
- заболевания, как СПИД, становятся боле распространенными, увеличивая количество иммунокомпроментированных больных с высоким рсиком развития серьезной инфекции;
- улучшение диагностических возможностей позволяет чаще выявлять сепсис.

ГН бактерии являются ведущей причиной сепсиса, хотя в последние годы возрастает роль грамположительных микроорганизмов. Коагулазо-негативные стафилококки ответственны за значительное увеличение внутрисосудистых инфекций. Это может быть связано с более широким распространением внутрисосудистых устройств или с более тщательным контролем за бактериемией. ГН бактериемия остается главной нозокомиальной инфекционной проблемой. Наиболее частыми изолятами являются Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Proteus spp.). Несмотря на то, что Pseudomonas является третьим по частоте возбудителем, с ним связан самый высокий уровень смертности.

Ключевую роль в патогенезе ГН септического шока играет эндотоксин. ГН микроорганизмы имеют сложно устроенную клеточную стенку, которая состоит из внутренней мембраны, ригидного пептидогликанового слоя и наружной мембраны. Последняя образована рядами молекул липополисахаридов (ЛПС), между которыми встроены протеины и каналы для транспорта разнообразных субстанций. ЛПС представляют органические молекулы, состоящие из гидрофобной (жирорастворимой) и гидрофильной (водорастворимой) части. Они расположены двойным слоем таким образом, что водорастворимые части молекулы обращены наружу и кнутри (к внутренней мембране). Жирорастворимые части молекулы образуют внутреннюю часть наружной мембраны. Эндотоксин представляет одну из разновидностей молекул ЛПС, составляющих наружную мембрану. Молекула эндотоксина биологически неактивна, пока она остается в составе интактной бактериальной стенки. Однако, когда эта молекула освобождается во время быстрого клеточного роста или разрушения бактерии, она вызывает каскад реакций, обусловливающих картину сепсиса.

О-специфическая цепь представляет полисахаридный компонент эндотоксина, отличный у различных ГН микроорганизмов, выступающий из наружной мембраны и обладающий антигенными свойствами. Молекула эндотоксина также содержит центральную (по месторасположению) часть, которая соединяет О-специфическую цепь с липидной частью молекулы. Эта часть менее вариабельна и состоит из углеводов (олигосахарида). Внутренняя часть молекулы эндотоксина носит название липида А и отвечает за проявление токсичности, состоит из липидов и фактически идентична для всех ГН бактерий.

Сам по себе эндотоксин не вызывает лихорадки, гипотензии или других симптомов сепсиса. Он действует опосредованно, запуская каскад реакций, которые приводят к активации или освобождению эндогенных физиологически активных субстанций. Свободный эндотоксин образует комплекс с белком, циркулирующим в крови - ЛПС-связывающим белком (ЛСБ). Этот комплекс взаимодействует с рецепторами макрофагов CD-14, что стимулирует освобождение цитокинов. Помимо этого, свободный эндотоксин может активизировать макрофаги независимо от ЛСБ и CD-14.

Воздействие эндотоксина на клетки мишени, какими являются макрофаги, моноциты и эндотелиальные клетки, приводит к освобождению медиаторов воспаления - фактора некроза опухолей (ФНО), интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1 и ИЛ-6, простагландинов, тромбоксанов, интерферона, фактора, активирующего тромбоциты. Взаимодействие этих медиаторов с тканями-мишенями приводит в результате к развитию генерализованного воспалительного ответа, клинически наблюдаемого как синдром сепсиса.

В случае локализованной инфекции освобождение умеренного количества эндотоксина приводит к активации макрофагов и других систем макроорганизма, вызывая локальный контролируемый иммунный ответ, который служит защитой от дальнейшего микробного распространения. Однако, в случае тяжелой инфекции и большого количества эндотоксина, освобожденного в ток крови, мощные химические медиаторы могут вызвать угрожающий жизни шок.

Точный механизм взаимодействия различных медиаторов остается неясным, оно усложняется различной чувствительностью организма хозяина к этим агентам. В конечном счете, реактивность организма хозяина возможно определяет, какой именной синдром разовьется у отдельного пациента (сепсис, септический шок, ССВО, СПОН).

Цитокины ФНО и ИЛ-6 играют решающую роль в развитии симптомов сепсиса и септического шока у человека. Gunther G. et al., изучая фебрильных пациентов с гематологическими заболеваниями, показали, что пациенты с ГН бактериемией характеризовались значительно более высокими уровнями ФНО и ИЛ-6 плазмы, чем те, у которых лихорадка была обусловлена другими причинами. У фебрильных пациентов с ГН бактериемией на фоне антибактериальной терапии отмечалось снижение уровней ФНО, ИЛ-6 и эндотоксина.

сепсис

Van Deuren M. et al. была обнаружена корреляция между сывороточным уровнем цитокина ИЛ-6 и тяжестью септического шока у людей.

Определенные белки внутренней мембраны ГН бактерий, принимающие важное участие в построении клеточной стенки, играют детерминирующую роль в освобождении эндотоксина. Группа протеинов, известных как пенициллин-связывающие белки (ПСБ), служит местом приложения действия пенициллинов и других бета-лактамных антибиотиков, в том числе карбапенемов. Идентифицированы 6 разновидностей ПСБ, которые принимают участие в нормальном функционировании и контролировании роста клеточной стенки ГН микроорганизмов. ПСБ-1, ПСБ-2 и ПСБ-3 являются необходимыми для жизни клетки. Действие ПСБ-4, ПСБ-5 и ПСБ-6 способствует поддержанию целостности клеточной стенки, но не является критическим для жизнеобеспечения.

ПСБ-1 обеспечивает поддержание стабильности клеточной стенки во всех направлениях. Ингибирование этого белка бета-лактамными антибиотиками приводит к быстрой деструкции клеточной стенки и гибели бактерии. Идентифицированы подклассы ПСБ-1, обозначенные как ПСБ-1а и ПСБ-1в.

ПСБ-2 обеспечивает поддержание постоянного диаметра клетки. Типичная форма ГН бактерии обусловлена действием этого белка. Ингибирование ПСБ-2 приводит к образованию клеток сферической формы, известных как сферопласты, которые являются нежизнеспособными.

ПСБ-3 ответственен за образование перегородок в растущих клетках. Образование перегородки обеспечивает разделение растущей клетки на 2 дочерние клетки. При ингибировании ПСБ-3 клетка продолжает расти без деления с образованием длинных филаментов.

Пенициллины связываются первично с ПСБ-1в и ПСБ-3. Ингибирование ПСБ-1в вызывает быструю гибель клеток. Цефалоспорины связываются первично с ПСБ-3, результатом чего является элонгация клеток без разделения их с образованием длинных филаментов. Карбапенемы связываются с ПСБ-2 и ПСБ-1в. Это приводит к образованию сферических клеток и быстрой деструкции бактерий. Примером антибактериальных препаратов, селективно воздействующих на ПСБ-1 E.coli являются цефалоридин и цефзулозин. Антибиотики, селективные для ПСБ-2 - мециллинам, клавулановая кислота, карбапенемы ( в высоких концентрациях имепенем также ингибирует ПСБ-1в). Антибиотики, селективные для ПСБ-3 - азтреонам, пиперациллин, мезлоциллин и,в низких концентрациях, - цефалексин, цефотаксим, цефуроксим ( в высоких концентрациях эти препараты обладают аффинитетом к ПСБ-1а). Ингибирование антибиотиками ПСБ-2 связано с освобождением малых количеств эндотоксина. В противоположность этому, ингибирование ПСБ-3 обусловливает освобождение больших количеств эндотоксина. Связывание антибиотика с ПСБ-1 вызывает лизис бактериальных клеток, что сопровождается освобождением эндотоксина, количество которого зависит от присутствующей клеточной массы. Аффинитет некоторых антибиотиков к ПСБ зависит от их концентраций. Так, меропенем в высоких концентрациях преимущественно связывается с ПСБ-2, что характеризуется образованием сферопластов и низким освобождением эндотоксина, тогда как низкие концентрации меропенема приводят к филаментообразованию с высоким освобождением эндотоксина.

Теоретически можно ожидать, что антибиотики, которые не являются первично активными по отношению к клеточной стенке, могут способствовать освобождению меньшего количества эндотоксина, чем бета-лактамные антибиотики. Однако хинолоны (ингибиторы ДНК-гиразы) являются относительно мощными индукторами освобождения эндотоксина. Эффект применения ципрофлоксацина в плане высвобождения эндотоксина подобен действию ПСБ-3-специфичных антибиотиков.

Применение гентамицина in vitro приводит к стабилизации числа бактерий со снижением их жизнеспособности и отсутствием лизиса. Сопутствующее освобождение эндотоксина (хотя намного меньшее, чем при использовании ципрофлоксацина) происходит вследствие продолжающегося синтеза ЛПС.

Прототипом эндотоксин-связывающего антибиотика является полимиксин. Полимиксин В специфически связывается с липидом А, что приводит к дезинтеграции бактериальных ЛПС на малые фрагменты, наблюдаемые при электронной микроскопии.

У животных с экспериментальной эндотоксемией полимиксин В уменьшает уровень смертности, предотвращает развитие гипотензии и других гемодинамических изменений. Широкое клиническое использование полимиксина В ограничено его существенной нейро- и нефротоксичностью.

Гентамицин и другие аминогликозиды обладают способностью ингибировать синтез ЛПС, а также ингибируют освобождение ЛПС некоторыми нерастущими бактериями.

Гентамицин может также связывать эндотоксин, помимо этого продемонстрировано, что гентамицин, амикацин и тобрамицин обладают способностью нейтрализовать эффекты эндотоксина. Эти нейтрализующие эффекты иене выражены, чем таковые полимиксина В. Когда амикацин или тобрамицин сочетали с бета-лактамными антибиотиками, бактериальный лизис ускорялся, но освобождение эндотоксина и эндотоксин-обусловленное образование ФНО макрофагами и моноцитами in vitro уменьшалось.

Отсутствие связывания эндотоксина было продемонстрировано для хлорамфеникола, ампициллина и карбенициллина, цефиксима и азтреонама, имипенема, нетилмицина, офлоксацина, сульфисоксазола и тетрациклина.

При исследовании по изучению освобождения эндотоксина (ЛПС) под влиянием имипенема и цефтазидима было установлено, что имипенем, специфичный по отношению к ПСБ-2, обусловливает in vitro значительно меньшее освобождение эндотоксина, чем это наблюдается при ПСБ-3-специфичном цефтазидиме. Процесс филаментообразования, наблюдаемый при ингибировании ПСБ-3 цефтазидимом, вызывает значительное освобождение эндотоксина даже в отсутствие лизиса клеток.

Патофизиологическое воздействие эндотоксина, освобожденного при инкубировании изолятов P.aeruginosa с имипенемом и цефтазидимом, Jackson J.J., Kropp H. изучали инъецированием фильтрата культуры мышам, сенсибилизированным к летальному эффекту эндотоксина. Фильтрат P.aeruginosa, инкубированный с цефтазидимом, вызывал летальность в 75-80 раз превышающую таковую при введении мышам фильтрата бактерий, инкубированный и имипенемом.

Dofferhoff A.S.M. et al. инкубировали in vitro культуру E.coli с различными антибиотиками. Имипенем вызывал наименьшее освобождение эндотоксина в сравнении с двумя цефалоспоринами (цефтазидимом и цефуроксимом) и монобактамным антибиотиком азтреонамом.

Simon D.M. et al. Изучали освобождение ФНО макрофагами под влиянием фильтратов E.coli, инкубированных с различными антибиотиками. Авторами установлено, что фильтраты амикацина и имипенема содержали относительно низкие концентрации ФНО, тогда как фильтраты азтреонама, цефтазидима и цефотаксима имели относительно высокие концентрации ФНО. Фильтраты ципрофлоксацина характеризовались промежуточными уровнями ФНО.

сепсис

Исследователями было отмечены определенные морфологические изменения микроорганизмов под воздействием различных антибиотиков. Под влиянием цефтазидима, цефотаксима и азтреонама образовывались филаментные формы. Имипенем вызывал образование сфероплатов, амикацин не оказывал заметного эффекта на морфологию микроорганизмов. Авторами отмечено, что имипенем и амикацин вызывали быструю гибель клеток (в течение 1 ч), тогда как цефтазидиму, цефотаксиму и азтреонаму требовалось от 2 до 4 ч для достижения аналогичной степени бактериального киллинга. Авторы выдвигают предположение, что специфическая активность имипенема по отношению к ПСБ-2 обусловливает освобождение in vitro меньшего количества компонентов клеточной стенки (таких как эндотоксин) во время бактериального киллинга, в то время как ПСБ-3-специфичные агенты вызывают филаментообразование, которое увеличивает освобождение эндотоксина и стимулирует образование ФНО.

Dofferhoff A.S.M. et al. изучали in vitro действие различных антибиотиков на образование ФНО человеческими моноцитами, стимулированными E.coli. Было обнаружено, что уровень эндотоксина значимо коррелирует с уровнем экстрацеллюлярного ФНО. Уровни ФНО были самые высокие в суспензии моноцитов, подвергнутых воздействию бактериальных культур, инкубированных с цефуроксимом и азтреонамом. Имипенем ассоциировался с самым низким уровнем образования ФНО.

Eng R.H.K. et al. изучали действие антибиотиков различных классов на освобождение эндотоксина ГН бактериями in vitro. Во время естественного роста E.coli и K.pneumoniae освобождают приблизительно в 10 раз больше эндотоксина, чем Enterobacter cloacae и P.aeruginosa. Для культуры E.coli карбапенемы, хинолоны и гентамицин вызывали наименьшее образование эндотоксина, ампициллин-сульбактам, хлорамфеникол и азтреонам - более значительное, самый высокий уровень эндотоксина обнаружен в контроле и при применении цефтазидима. Для культуры P.aeruginosa цефтазидим и имипенем вызывают образование наименьшего количества эндотоксина. Для культуры E.cloacae и K.pneumoniae имипенем является наиболее эффективным по уменьшению количества эндотоксина, следующими наиболее эффективными антибиотиками были хинолоны и гентамицин. Авторы указывают на положительный эффект имипенема как для бактериального киллинга, так и для ингибирования освобождения эндотоксина.

Bucklin S.E., Morrison D.C. изучали in vitro эффективность трех антибиотиков, активных по отношению к клеточной стенке - имипенема, меропенема и цефтазидима у мышей. Авторы пришли к заключениюб, что имипенем более эффективен, чем цефтазидим и меропенем в предотвращении летальности в мышиной модели сепсиса. Эти результаты наводят на мысль, что антибиотики, вызывающие освобождение меньших количеств свободного эндотоксина, могут быть более эффективными в лечении ГН сепсиса.

Преклинические данные показывают, что различные антибиотики стимулируют освобождение различного количества эндотоксина и цитокинов in vitro. Изучение in vivo на животных и клинические исследования подтверждают существование связи между освобождением эндотоксина, уровнем воспалительных медиаторов и развитием тяжелых патофизиологических изменений при септическом шоке. Это логически подводит к ключевому вопросу: имеют ли эти данные клиническое значение для выбора антибактериальной терапии.

Prins J.M. et al. провели проспективное рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее имипенем, который in vitro обладает низкой способностью к освобождению эндотоксина и цефтазидим, который обладает высоким эндотоксин-освобождающим потенциалом, в лечении пациентов с ГН уросепсисом. Сывороточные уровни воспалительных медиаторов ФНО и ИЛ-6 снижались более быстро в группе пациентов, леченных имипенемом, что наводит на мысль, что этот эффект связан с антибиотик-индуцированным освобождением эндотоксина. Лечение имипенемом было связано с более выраженным снижением лихорадки на протяжение 24 ч, чем при лечении цефтазидимом. Более того, пациенты, леченные имипенемом, характеризовались более быстрым исчезновением лихорадки в сравнении с пациентами, леченными цефтазидимом. Эти результаты наводят на мысль, что освобождение эндотоксина под влиянием бета-лактамных антибиотиков может иметь существенное влияние на клинические параметры у септических пациентов. Авторы указывают, что способность препарата к освобождению эндотоксина может иметь терапевтическое значение, оказывая влияние на выбор антибактериальной терапии.

Holzheimer R.G. et al. изучали освобождение эндотоксина и плазменный уровень ИЛ-6 на фоне антибактериальной терапии у пациентов хирургического профиля в отделении интенсивной терапии. Продемонстрировали отсутствие освобождения эндотоксина при лечении имипенемом, в то время как для цефотаксима и цефтриаксона были характерны положительные тесты на эндотоксин в плазме. Ципрофлоксацин и ванкомицин обладали промежуточной способностью к освобождению эндотоксина, тобрамицин не продемонстрировал освобождение эндотоксина. Уровень ИЛ-6 снижался под влиянием терапии имипенемом быстрее, чем при использовании цефтриаксона и цефотаксима, применение ципрофлоксацина сопровождалось увеличением уровня ИЛ-6.

Септический шок связан с повышенным сывороточным уровнем эндотоксина и цитокинов, играющих важную патофизиологическую роль в его развитии. Антибиотики значительно различаются по их способности вызывать освобождение эндотоксина in vitro и in vivo, что кажется связанным в частности с их аффинитетом к ПСБ.

Таким образом, при назначении антибактериальной терапии у септических больных необходимо принимать во внимание не только спектр, но и способность антибактериального агента вызывать освобождение наименьших количеств эндотоксина, а также эндотоксин-связывающую способность антибиотика. Когда освобождение больших количеств эндотоксина, в частности при ГН инфекции, создает потенциальную опасность для пациента, может быть целесообразен выбор преимущественно ПСП-2-связывающего антибиотика, что обеспечит быструю гибель бактерий с минимальным освобождением бактериального эндотоксина.

Андреев Андрей Александрович, г. Киев
канд. мед. наук, старший научный сотрудник,
aandreev63@mail.ru

- Вернуться в оглавление раздела "Хирургия"

Размещено - авторами сайта МедУнивер


Оглавление темы "Артериальный доступ в трансфузиологии":
1. Катетеризация вен. Способы введения катетеров
2. Осложнения катетеризации вен. Перфорации и тромбировании вен
3. Периферический венозный доступ. Центральный венозный доступ
4. Интрамедуллярный доступ. Переливания в костный мозг
5. Артериальный доступ. Пункция артерий
6. Осложнения пункции артерий. Секция артерий
7. Катетеризация лучевой артерии. Катетеризация бедренной артерии
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта