Трансплантация органов и тканей. Трансплантационная иммунология
Трансплантация органов и тканей составляет основное содержание бурно прогрессирующей медико-биологической науки — трансплантологии. Эта наука зародилась и долгое время плодотворно развивалась в рамках хирургии. В ее становлении и развитии в XIX веке важную роль сыграл Н. И. Пирогов. Ныне эта наука вышла далеко за пределы хирургии. Современная трансплантология объединяет ряд наиболее важных взаимосвязанных проблем — трансплантационную иммунологию, консервацию органов и тканей, клиническую и экспериментальную трансплантологию, искусственные органы.
Многочисленными исследованиями твердо установлено, что трансплантация любых органов и тканей вызывает общебиологическую реакцию— тканевую несовместимость, причиной которой является обусловленный антигенными различиями иммунологический конфликт между организмом хозяина и трансплантатом (т. е. между реципиентом и донором). В зависимости от преобладания процессов, лежащих в основе иммунологического конфликта (реакции «хозяин против трансплантата» н «трансплантат против хозяина») возникают различные формы клинического проявления тканевой несовместимости; наибольшее значение среди них имеет реакция отторжения.
Основную роль в трансплантационном иммунитете играют трансплантационные антигены, которые содержатся практически во всех ядросодержащих клетках организма. Однако количественное распределение их в разных тканях неодинаково. Ретикулоэндотелиальная ткань, кожа, лимфоидные клетки отличаются богатым содержанием трансплантационных антигенов; кость, хрящ, мышечная ткань сравнительно бедны ими. В зависимости от вида пересаживаемой ткани колеблется и интенсивность проявлений трансплантационного иммунитета. Например, при пересадке костей и хряща реакция отторжения выражена слабо, растянута во времени: гибель клеток трансплантата и замена их соединительной тканью хозяина происходят постепенно.
В то же время пересадка кожи, а также таких органов, как почки, сердце, печень, легкие, поджелудочная железа, сопровождается более интенсивной реакцией отторжения, которая может привести к быстрой гибели трансплантата.
Выяснено, что активностью трансплантационных антигенов обладают не только клетки в целом, но и все субклеточные структуры (митохондрии, микросомы, ядерные фракции), кроме цнтоплазматнческих белков. Исследования по иммуногематологии позволили установить наличие в лейкоцитах групповых антигенов. Эти групповые лейкоцитарные антигены определяются серологическим путем с помощью аитилейкоцитарных сывороток, полученных от людей, иммунизированных вследствие повторных переливаний крови или многократных беременностей. Первый групповой лейкоцитарный антиген был открыт Доссе в 1958 г. с помощью реакции лейкоагглютинацин. В дальнейшем исследователями различных стран было описано несколько десятков лейкоцитарных антигенов.
Установлено, что вся система лейкоцитарных антигенов у человека (обозначаемая как система HLA) контролируется единым хромосомным локусом, присутствующим у всех обследованных популяций. Это открыло путь для повсеместного определения гистосовместимости и, следовательно, возможность обмена донорскими органами между различными трансплантационными центрами.
Благодаря достижениям современной иммунологии представления о строении системы гистосовмести мости человека за последние годы в значительной степени углубились. По современным представлениям, система гистосовмести мости человека HLA состоит из 4 локусов: HLA — А, включающего 20 спсцифнчностсй, из которых 8 являются окончательно установленными и 12 — так называемыми рабочими антигенами; HLA — В, включающего 20 антигенов, из которых 8 установлены окончательно; HLA—С — 5 антигенов; HLA—D — 6 антигенов. Следует отметить, что если локусы HLA—А и HLA—В близки к заполнению, то HLA—С и HLA—D окончательно не изучены. Так, локус HLA — D заполнен только на 60%, т. с. 40% антигенов данного локуса еще не открыты.
Помимо указанных 4 локусов, в систему HLA входит группа антигенов, включающая два антигена (4 и 6) и тесно связанная с HLA—В локусом. Номенклатура системы HLA утверждена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международным союзом иммунологических обществ.
Важным этапом в развитии трансплантационной иммунологии и иммуногенетики явилось установление механизмов участия отдельных компонентов системы HLA в развитии реакций тканевой несовместимости. Основой для этого послужила разработка новых иммунологических тестов — реакции клеточно-опосредованного лимфолизнса (CML) н реакции премированной «вторичной» MLC. Прн этом было установлено, что иммунологическое распознавание чужеродных антигенов н «запуск» иммунного ответа детерминируются HLA—D локусом, а специфичность реакции (ее эффекториая фаза) осуществляется HLA—А и HLA—В локусами. Эти представления, сформированные на основе экспериментальных исследований, проверяются в настоящее время как в России, так и за рубежом.
В типирующих иммунологических лабораториях трансплантационных центров при проведении селекции донора учитываются три показателя: совместимость по групповым факторам (система АВО), наличие или отсутствие предшествующих антител, совместимость по антигенам системы HLA. Определение трансплантационных антигенов системы HLA — обязательный элемент рациональной селекции донора, так как подбор донора лишь по эритроцитарным антигенам системы АВО не является решающим для судьбы трансплантата. Из ряда иммунологических методов селекции донора в клинической практике сейчас используют метод блаеттраисформацин в смешанной культуре лимфоцитов и серологическое определение трансплантационных антигенов — типирование.
Тканевое типиронание дает представление о составе антигенного набора донора через 3—4 ч от начала постановки реакции: этот метод позволяет количественно и качественно оценить расхождение в гистосовместимости между донором и реципиентом. В силу этого именно тканевое типирование является сейчас наиболее действенным и распространенным инструментом селекции донора. Однако поскольку подобрать идеального донора, совместимого с реципиентом по всем трансплантационным антигенам, чрезвычайно трудно, в клинической практике при пересадках, например, почки допускается расхождение по одному, а в ургентных случаях, при пересадке по жизненным показаниям — но 2—3 антигенам. Абсолютным противопоказанием к трансплантации является наличие у реципиента предсуществующих антител.
Для подавления иммунобиологической активности организма реципиента и преодолении тканевой несовместимости используется иммуносупрессия (иммунодепрессия), которая, по мнению многих трансплантологов, не только подавляет выработку факторов трансплантационного иммунитета, но и изменяет функциональное состояние лимфоцитов и иммунные свойства антител. Существуют различные методы иммуносупрессии, в числе которых удаление селезенки и вилочковой железы, облучение рентгеновскими лучами с целью угнетения особо чувствительной к ним лимфоидной ткани, применение химических и биологических препаратов. Первый метод не нашел широкого применения. Второй и особенно третий методы повсеместно используются в клинической практике.
Наиболее эффективны следующие иммуносупрессоры: 1) антиметаболиты пуринового, пиримидинового и белкового синтеза (имуран, 5-фторурацил, метотрексат и др.); 2) угнетающие лимфоидную ткань стероиды (кортизон, прединзолон и др.); 3) алкилирующие препараты (циклофосфамид и др.); 4) антибиотики актнномнципового ряда (актиномицин С или D, аурантии и др.); 5) препараты биологического происхождения (антилимфоцитарные сыворотки, антилимфоцитарные глобулины, некоторые мукополисахариды, ядерные белки и др.). Этим иммуносупрессоры лают возможность сохранить функцию пересаженного органа, например почки, в течение 10 лет и более. Наиболее эффективно комбинированное использование различных препаратов, позволившее осуществить так называемую управляемую иммуносупрессию.
