Дозировки изониазида при туберкулезе. Методы введения изониазида в организм
Первые результаты апробации метода индивидуальных максимально переносимых доз изониазида в стационарах некоторых областей подтвердили ранее полученные нами результаты. Средняя продолжительность лечения впервые выявленных больных при дозе изониазида 10—13 мг/кг веса больного составила 2,47 + 0,23 месяца, а в группе больных, получавших 26—30 мг/кг—1,4±0,18 месяца, т. е. прекращение выделения микобактерий туберкулеза у больных основной группы было достигнуто в 1,76 раза быстрее по сравнению с контрольной группой (Р<0,001).
Величина коэффициента корреляции по областям (зависимость между дозой изониазида и скоростью абациллирования больного) составляла от —0,5 до —0,61 при величине ошибки коэффициента корреляции ±0,1 — ±0,23.
Таким образом, основные выводы теоретических исследований нашли подтверждение в клинической практике при сопоставлении фактических данных, полученных в группах леченных больных по методу индивидуальных максимально переносимых доз. Разумеется, различия между основной и контрольной группой будут тем более выраженными, чем точнее будут соблюдаться обязательные условия любого клинического эксперимента: случайность распределения больных по группам, четкий контроль за лечением больных, повышение дозы изониазида до истинно индивидуальных максимально переносимых, своевременное введение в необходимых дозах витамина В6 и т. д.
По своей эффективности метод индивидуальных максимально переносимых доз изониазида (25—30 мг/кг) очень близок к эффективности лечения больных сочетаниями препаратов изониазида с рифампицином, этамбутолом и др.
Эффективность лечения больных хроническим туберкулезом легких по методу индивидуальных максимально переносимых доз в среднем составляла около 70%. Даже изониазид в максимальных дозах (25—30 мг/кг) обеспечивал прекращение бацилловыделения только в 86% леченных в течение 6 месяцев.
Следовательно, идея об использовании индивидуальных максимально переносимых доз изониазида (в сочетании с другими препаратами) обеспечивает частичное решение проблемы в связи с ограничением толерантности макроорганизма к изониазиду.
Прежде, чем продолжить поиск методов введения противотуберкулезных препаратов в организм с целью повышения их концентрации в очагах туберкулезного поражения необходимо было доказать способность микобактерий туберкулеза поглощать изониазид в пропорциональных количествах. Это было тем более необходимо в связи с широким распространением представления об отсутствии отличий в терапевтическом эффекте при повышении доз противотуберкулезных препаратов. Например, для изониазида оптимальной считается доза 5 — 7 мг/кг веса.
Электронномикроскопическая авторадиография была использована нами для оценки возможных пределов включения изониазида в микобактерий туберкулеза. Установлено (при участии С. А. Гулевской и И. М. Лариной), что среднее количество молекул изониазида (меченого по тритию), включенного в бактериальную клетку, достигает 6,6 • 106. Полученные средние данные несколько превышают количество молекул изониазида в среде инкубации, приходящихся на средний объем микобактерий туберкулеза. Более того, отдельные микобактерий туберкулеза оказались в состоянии поглотить в 13,5 раза больше изониазида по сравнению с его концентрацией во внешней среде.
В последнем случае концентрация изониазида в микобактерии туберкулеза становится равной концентрации насыщенного раствора изониазида.
Все это свидетельствует об активной ассимиляции изониазида микобактериями туберкулеза до предельно возможных концентраций. Подобное состояние микобактерии туберкулеза названо мною «эффектом насыщения» противотуберкулезными препаратами.
