Исходя из принципов фармакокинетики, начальная, или вводная, доза анестетика для насыщения биофазы определяется его распределением, т.е. величиной его объема распределения, а повторные дозы, или дозы, вводимые в виде непрерывной инфузии для поддержания достигнутого фармакологического эффекта, наоборот, в значительной степени зависит от скорости элиминации препарата. Начальную дозу вводят медленно, наблюдается достигаемым эффектом. Поддерживащие дозы всегда должны быть меньше, чем насыщающая доза, так как они поступают в уже частично насыщенные объемы. В противном случае возможны элиминация анестетика в тканях и повышения его уровня в плазме крови.
При состояниях, сопровождаются изменением объемов распределения и скорости элиминации, необходима коррегирующие дозы. При гиповолемии (например, обусловленной геморрагическим шоком) сразу следует уменьшить, с тем чтобы предотвратить повышения концентрации анестетика в головном мозге, обусловливает уменьшением объема распределения, замедленнем перераспределения вследствии централизации кровообращения. Для этого, дозу необходимо также уменшен у пожилых больных и при белковой недостаточности. У больных с начальной стадией алкоголизма в связи с индурацией в печени ферментов, разрушающим анестетик (в частности, системы цитохром Р-450), потребность в нем возрастает. При выраженной печеночной и почечной недостаточности объем распределения увеличивается, в связи с чем следущую дозу анестетика приходится увеличивать, а поддерживающую дозу, надо уменьшить, так как элиминация препарата бывает нарушена.
Фармакодинамика препаратов
К понятиям, играющим важную роль в описании характера действия препарата, относятся:
— собственная активность;
— сродство;
— кривая доза—эффект;
— эффективная доза;
— широта терапевтического действия.
Под собственной активностью (син.: эффективность; сила действия) понимают максимально возможный эффект препарата. Согласно теории о рецепторах, максимальный дозозависимый эффект «чистого» агониста при условии, что он связывается со всеми рецепторами, приравнивается к единице («1»), т.е. собственная активность чистого агониста в этом случае полная. Аналогично, «чистый» антагонист также связывается со всеми рецепторами дозозависимым образом, не оказывая при этом действия, присущего агонис-ту. Собственная активность антагониста принимается за «О». Он в известной степени конкурирует с агонистом за связывание с рецепторами (конкурентный антагонизм). Условная активность частичного агониста (антагониста) соответствует диапазону от «О» до «1», т.е. препарат также связывается со всеми рецепторами, но оказывает лишь частичный эффект.
Действие такого препарата характеризуется эффектом «потолка», т.е. начиная с определенной дозы дальнейшее ее повышение не вызывает усиления эффекта. Однако, обладая отчасти свойством антагониста, частичный агонист может вытеснить «чистый» агонист из рецепторов, с которыми последний связан, и тем самым частично ослабить его эффект.
Понятие сродство (потенция, сила связывания) следует четко отличать от понятия «активность». Под сродством понимают количество препарата, которое необходимо для того, чтобы вызвать определенный эффект. Чем больше лиганд соответствует по химической структуре рецептору (принцип «ключа и замка»), тем в меньших дозах он применяется, т.е. тем больше его сродство (БЗ). Вещества с одинаковой собственной активностью одинаково эффективны, но они эквипотентны лишь в том случае, если для достижения одинакового эффекта необходимы равные их дозы!
Зависимость препарата от его дозы или концентрации можно выразить графически кривой доза—эффект. При этом эффективную дозу выражают через среднюю эффективную дозу ED50. Это доза, который вызывает специфический фармакологический эффект у 50% пациентов, или дозы, при которой достигается эффект, равным по силе 50% максимального. Таким образом, ED50 характеризует эффективность внутривенных анестетиков подобно тем, как МАК50 характеризует эффективность ингаляционных анестетиков.
