Наследственные нарушения иммунитета. Врожденные пороки иммунитета мальчиков
В литературе описано более 100 синдромов, связанных с нарушениями иммунной системы. Молекулярные основы многих из них выяснены. Большинство таких синдромов наследуется рецессивно; одни из них обусловлены мутациями генов Х-хромосомы, другие — аутосомных генов. Выяснены, в частности, молекулярные основы шести иммунодефицитов, сцепленных с Х-хромосомой: Х-сцепленного иммунодефицита с гиперпродукцией IgM, Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома, ХСА, Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита, СВО и иммунодефицита, обусловленного мутациями гена незаменимого модулятора (NEMO — nuclear essential modulator) ядерного фактора каппа В (NF-kB).
Аутосомные дефекты включают комбинированные иммунодефициты, обусловленные 1) недостаточностью аденозиндезаминазы — АДА (кодируемой геном на хромосоме 20ql3-ter) или пуриннуклеозидфосфорилазы (кодируемой геном на хромосоме 14ql3.1); 2) мутациями гена (на хромосоме 2ql2), кодирующего фактор ZAP-70 (белок, не принадлежащий к семейству Src тирозинкиназ), который участвует в проведении сигнала в Т-лимфоциты; 3) мутациями гена, кодирующего Янус-киназу 3 (Jak3), основного проводника сигнала от общей у-цепи рецепторов цитокинов (ус).
Идентификация и клонирование генов, лежащих в основе этих иммунодефицитных заболеваний, имеет очевидное значение для будущей генной терапии.
Диагностировать недостаточность аденозиндезаминодазы или пуриннуклеозидфосфорилазы до 20-й недели внутриутробной жизни можно по активности этих ферментов в клетках околоплодных вод (свежих или в культуре). Диагностика ряда Х-сцепленных дефектов у плода мужского пола (если у матери обнаружено носительство таких дефектов) осуществляется путем прямого анализа генов Х-хромосомы в клетках ворсин хориона или околоплодных вод.
Пренатальный диагноз тяжелого комбинированного иммунодефицита с нормальной активностью ферментов, а также других видов тяжелой недостаточности Т-лимфоцитов, дефицита HLA класса I и/или II, хронической гранулематозной болезни или СВО можно установить путем фенотипирования или исследования функции клеток из небольших порций крови, полученных при фетоскопии на 18-22-й неделе беременности.
Следует помнить, однако, что эта процедура сопряжена с большим риском. Те же диагностические исследования можно проводить на пуповинной крови, но, к глубокому сожалению, ни в США, ни в других странах массовые исследования пуповинной крови новорожденных не проводятся. Носительство дефектов АДА или пуриннуклеозидфосфорилазы определяют с помощью количественного анализа ферментов в пробах крови. Носительство ХСА, Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита или СВО можно выявить по неслучайной инактивации Х-хромосомы в клетках одной или нескольких линий или прямым анализом ДНК в семьях с известной мутацией.
