Генетическая регуляция формирования органов желудочно-кишечного тракта
У плодовых мушек Drosophila экспрессируются многочисленные гомеобоксные гены в строгом соответствии с переднезадней осью тела. Гомеобоксные гены содержат консервативную последовательность ДНК гомеобокс и регулируют процессы деления клеток и формирования ряда структур. У позвоночных гены hox, гомологичные гомеобоксным генам плодовых мушек Drosophila, играют важную роль в формировании зон головного мозга и скелета.
У позвоночных существуют четыре группы генов box — а, b, с и d, формирующие сходные группы гомологов, в частности hox а-1, hox b-1 и hox d-1. Гены каждой из групп экспрессируются в строгой последовательности в направлении от головных к каудальным сегментам развивающегося эмбриона с перекрыванием зон их экспрессии. Например, hox а-1 экспрессируется в головных, a hox а-11 — в каудальных сегментах эмбриона.
При детальном исследовании развивающейся задней кишки куриных эмбрионов установлена взаимосвязь между сегментами с экспрессией hox а-9, hox а-10, hox а-11 и hox а-13 в мезодерме и формированием границ анатомических структур. Также установлены локальные различия в паттернах экспрессии гомеобоксных генов в развивающейся кишке эмбрионов мыши.
Отклонения от нормального паттерна экспрессии генов hox приводят к возникновению органоспецифических аномалий развития ЖКТ. Нарушения экспрессии hox с-4 сопровождаются развитием обструкции пищевода вследствие патологической пролиферации эпителиальных клеток и аномального развития мышечного слоя этого органа. Смещение паттерна экспрессии hox с-8 на сегменты, расположенные ближе к головному концу, приводит к аномалиям формирования желудочного эпителия.
Отсутствие экспрессии мезенхимного hox а-5 сочетается с изменениями фенотипа эпителиальных клеток желудка. У мышей с нарушением паттернов экспрессии hox d-12 и hox d-13 отмечают аномалии развития мышц заднего прохода. Делеция комплекса генов hox d (hox d-4, hox d-8, hox d-9, hox d-10 и hox d-11) сочетается с отсутствием илеоцекальной заслонки. У человека экспрессия гомологичных гомеобоксных генов также характеризуется специфичностью паттернов для различных сегментов развивающегося эмбриона. Представленные данные свидетельствуют о важной роли генов hox в формировании паттернов органов вдоль переднезадней оси тела эмбриона.
Появление эктопических паттернов экспрессии генов hox у цыплят изменяет морфологию кишечника. Так называемые каудальные, или хвостовые, гены обширного семейства гомеобоксных генов hox определяют переднюю границу паттернов экспрессии генов hox, участвуют в развитии ЖКТ. Почти все исследованные гены hox экспрессируются в мезодермальной ткани, воздействуя на развитие энтодермы, вероятно при взаимодействии эпителия и мезенхимы.
Желудок впервые выявляется в виде утолщения мезодермальной пластинки. На ранних стадиях формирования его паттерна ВМР-4 экспрессируется всей мезодермой. Shh экспрессируется энтодермой и регулирует экспрессию ВМР-4. Паттерн экспрессии ВМР-4 регулирует рост мезодемы желудка и определяет его положение во фронтальной плоскости по отношению к центру тела.
Расположение сфинктера привратника определяется паттернами экспрессии ВМР-4 и его ингибиторов. Сигнальная система факторов BMP независимо регулирует гены Sox9 и Nkx2.5, определяющие развитие пилорического сфинктера. Формирование концентрических мышечных слоев определяется сигнальным путем Shh, приводящим к образованию базальной мембраны и подслизистого слоя, одновременно препятствуя развитию гладкомышечных волокон и кишечных нейронов в непосредственной близости к энтодерме.
Учебное видео по развитию желудочно-кишечного тракта (эмбриогенезу)
