Регуляция фолликулогенеза. Трансформирующий фактор роста бета (ТФР-b)
Хотя двусторонняя связь между ооцитом и фолликулярными клетками необходима для развития мейо-тически компетентного ооцита, данные последних исследований все больше и больше свидетельствуют в пользу того, что ооцит автономен в своем развитии за счет регуляции фолликулогенеза посредством секреции различных факторов роста. Установление ооцитом градиента концентрации морфогенов регулирует развитие фолликула через изменение экспрессии генов и их функций в зернистых клетках.
В отсутствие этих морфогенов ФСГ индуцирует превращение всех клеток яйценосного холмика, прилежащих к ооциту и обладающих специфическими функциями, в мембранные зернистые клетки. На сегодняшний день наиболее хорошо изученные кандидаты на роль ооцитарных морфогенов — несколько представителей надсемейства ТФР-b.
Трансформирующий фактор роста бета
Ооциты млекопитающих экспрессируют по крайней мере три фактора из надсемейства ТФР-b: фактор роста и дифференцировки 9 (англ. growth differentiation factor 9 - Gdf9), BMP15 и ВМР6. Хотя Gdf9 экспрессируется всеми звеньями репродуктивной системы и костным мозгом, его экспрессия в ооцитах ограничивается первичными (тип 3а), преантральными и антральными фолликулами. После оплодотворения количество транскриптов Gdf9 снижается до практически неопределимого в преимплантационном эмбрионе.
Gdf9 относится к важнейшим регуляторам фолликулогенеза. У самок мышей с дефицитом Gdf9 примордиальные и первичные фолликулы выглядят нормальными, но их развитие приостанавливается на стадии типа За, и эти животные остаются стерильными. Более того, в отсутствие Gdf9 вокруг фолликулов отсутствуют предшественники клеток theca, а в гранулезных клетках первичных фолликулов активируется экспрессия kit-лиганда и ингибина а.
Считают, что повышенная концентрация kit-лиганда стимулирует избыточный рост ооцитов за счет взаимодействия с их тирозинкиназным рецептором c-Kit. Это приводит к образованию патологически крупных ооцитов, которые впоследствии погибают. Интересно, что дефицит Gdf9 также приводит к потере способности зернистых клеток к пролиферации и клеточной смерти, что, вероятно, обусловливает их патологическую дифференцировку в скопления стероидогенных клеток, напоминающие желтое тело.
Учитывая вышесказанное, ооцит можно рассматривать как главный регулятор раннего фолликулогенеза, выполняющий эту функцию за счет секреции Gdf9.
Характер экспрессии ооцитами Gdf9 повторяется и в случае другого представителя надсемейства ТФР-b — ВМР15, который кодируется Х-сцепленным геном. Гомозиготные нуль-мутантные по ВМР15 самки мышей субфертильны вследствие снижения частоты овуляции и выживаемости ранних эмбрионов. Более того, у Gdf9+/-BMP15-/- — мышей наблюдают эффект «сложения эффектов генов»: их патологический фенотип более выражен по сравнению с ВМР15-/--мышами.
К тому же в опытах с восстановлением кумулюсно-ооцитарного комплекса и РНК-интерференцией было показано, что оба протеина in vitro регулируют рост яйценосного холмика. Таким образом, Gdf9 и Втр15, как предполагают, в регуляции фолликулогенеза выступают в качестве синергистов.
Интересно, что встречающиеся в природе мутации Gdf9 и Втр15 довольно распространены в некоторых породах домашних овец, возможно, как побочный результат их разведения. И если овцы, несущие мутации Gdf9 и ВМР15 по обоим аллелям, стерильны, овцы-носители одного мутантного аллеля характеризуются высоким числом овуляций и являются «сверхплодовитыми».
Такая суперовуляция у гетерозигот по одному из этих генов, по-видимому, вызвана снижением синтеза ингибина гранулезными клетками, что в свою очередь приводит к избыточной секреции ФСГ гипофизом, развитию более одного доминирующего фолликула и, наконец, суперовуляции. Таким образом, парадоксальное повышение фертильности при наличии одного мутантного аллеля в нашем случае является примером действия «дозы гена» на фолликулогенез в яичниках.
