Апоптоз важен как для развития плаценты, так и для органогенеза плода. При нормальном течении беременности апоптоз в плаценте происходит на ранних этапах (5-7 нед), а также в III триместре. Во время беременности, осложненной ЗВУР плода, апоптоз, по всей видимости, увеличивается, что приводит к повышению уровня р53 в плаценте и снижению уровня белков Вс1-2.
Поскольку IGF-1 обладает антиапоптотическими свойствами, более низкий его уровень или ослабление сигнальной трансдукции IGF-1 (см. ранее) могут быть связаны друг с другом лишь механистически. Разумеется, поскольку плацента секретирует плацентарный гормон роста, остается неразрешенным вопрос: позволяет ли низкий уровень IGF-1 увеличить апоптоз в плаценте или же его увеличение приводит к снижению уровня IGF-1?
Было показано, что IGF-1 и IGF-2 как in vitro, так и in vivo функционируют в качестве факторов выживания для многих типов клеток: миобластов, нейронов, кардиомиоцитов и олигодендроцитов. Появляется все больше доказательств того, что на клеточном уровне IGF-1 регулирует сенсибилизацию Мус к апоптозу, причем этот эффект не зависит от синтеза de novo и фазы клеточного цикла.
In vivo IGF-1 и IGF-2 аналогичным образом регулируют действие гонадотропина, в том числе предотвращают апоптоз во время фолликулогенеза в яичниках.
Недавно полученные данные позволяют предполагать, что существует связь между дефицитом питания, ограничением калоража, эпигенетическими механизмами и выживанием клеток млекопитающих по пути р53. У крысы маточно-плацентарная недостаточность, приводящая к ЗВУР плода, увеличивает апоптоз в нервной системе и почках, нарушает метилирование гена р53 и фосфорилирование гена MDM2.
Стадия инициации апоптоза клеток
MDM2 инактивирует р53 и одновременно является мишенью фактора транскрипции р53. В результате MDM2 обеспечивает отрицательную обратную связь с р53. Один из наиболее важных выводов исследованиий ЗВУР и р53: у плода нарушаются взаимосвязь между р53 и MDM2, что, возможно, объясняет большую предрасположенность к апоптозу недоразвившейся особи по сравнению с животным, родившимся в срок.
Кроме того, эти изменения были связаны с изменениями в ключевых эпигенетических детерминантах в дальнейшем, в том числе в ДНК-метилтрансферазе 1. Интересно, что другие исследователи для изучения влияния массы тела новорожденных на развитие ишемической болезни сердца создают модель ишемической болезни сердца у новорожденных крыс с помощью перемежающейся высотной гипоксии. В модели этих исследователей способность предварительного ишемического воздействия создать защиту миокарда новорожденного в условиях гипоксии зависела от его массы тела при рождении: животным с низкой массой тела при рождении не удалось создать защиту сердца от ишемии.
Подобным образом, когда у беременных животных состояние стресса для плода было индуцировано путем ограничения подвижности животного, у потомства присутствовала небольшая задержка развития, однако эти незначительные физиологические изменения сопровождались серьезными нарушениями функционирования ГГНО. Кроме того, пренатальный стресс, сопровождающийся повышением активности каспаз и экспрессии нейротрофического фактора мозга в гипокампе, приводит к снижению пролиферации клеток мозга. Все эти исследования показывают, что неблагоприятные факторы, которые воздействуют на плод внутриутробно и вызывают задержку его роста, влияют и на р53-зависимые и р53-независимые пути апоптоза в эпигенетическиопосредованной форме.
В последнее время появились новые объяснения процессов, происходящих во внеутробном периоде. Давно известно, что ограничение калоража у взрослых задерживает развитие многочисленных заболеваний, например рака, нарушения обмена веществ, атеросклероза, которые возникают с возрастом. У низших эукариот ограничение проявляется в виде ускорения старения, которое, как полагают, происходит в результате накопления с течением времени кумулятивного эффекта апоптоза.
У высших эукариот кумулятивный эффект апоптоза вовлечен в развитие дегенеративных заболеваний (нейронных и ненейронных), а также метаболических заболеваний и атеросклероза. В своем историческом исследовании Cohen и соавт. связали эти два процесса, продемонстрировав, что ограничение калорий способствует у млекопитающих выживанию клетки за счет индукции SIRT1 (белка класса III гистондеацетилазы), которая, в свою очередь, блокирует ослабление апоптоза, регулируемое ограничением калоража.
Известно, что мутация в сигнальном пути IGF-1 может увеличить продолжительность жизни у ряда организмов путем воздействия на ген SIRT1. Точно так же было показано, что белок того же класса Sir2 играет важную роль в обеспечении выживания кардиомиоцитов. Кроме того, избыточная экспрессия Sir2a защищает кардиомиоциты от апоптоза, вызывая легкую гипертрофию миокарда.
Итак, в современном понимании на баланс пролиферации и апоптоза влияют состояние внутриутробной среды, наличие стрессорных факторов внешней среды и характер питания. Интерес к продолжению дискуссии поддерживают новые доказательства того, что молекулярные механизмы, регулирующие эти ответы, находятся под влиянием эпигенетических факторов. На точку конвергенции между внутри- и внеутробным дефицитом нутриентов, вероятно, во многом влияют ремоделирование хроматина и эпигенетические влияния на один путь метаболизма углерода, а также NADPH-, NAD-зависимые пути апоптоза.
