MedUniver Физиология человека
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Физиология человека:
Физиология
Физиология клетки
Эндокринная система
Пищеварительная система
Физиология клеток крови
Обмен веществ. Питание
Выделение.Функции почек
Репродуктивная функция
Сенсорные системы
Физиология иммунной системы
Система кровообращения
Дыхательная система
Видео по физиологии
Книги по физиологии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Путь инициации трансляции мРНК при синтезе белка

Большинство факторов контроля трансляции относятся к стадии инициации, которая, в свою очередь, может быть разделена на три этапа, определящих всю деятельность стадии инициации. Первый этап обусловлен связыванием инициирующей тРНК (в частности, метионил-тРНК) и малых рибосомных субъединиц. Метионил-тРНК доставляется к рибосомной субъединице 40S белковым фактором eIF2.

Способность eIF2 и гуанозин-5'-трифосфата (GTP) соотноситься с инициирующей метионил-тРНК регулируется состоянием фосфорилирования eIF2. Прирост фосфорилированных eIF2 предотвращает совмещение метионил-тРНК с небольшой рибосомной субъединицей, что приводит к общему подавлению трансляции мРНК. В условиях клеточного стресса фосфорилирование eIF2 также сигнализирует о необходимости увеличения экспрессии конкретных мРНК, которые работают, чтобы регулировать и смягчать клеточный стресс.

Эти процессы относятся к комплексной реакции на стресс и инициируются семейством четырех еIF2-киназ: PERK (PKR-подобной протеинкиназой эндоплазматического ретикулума, также называемой pancreatic eIF2 kinase, РЕК), которая распознает стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР); GCN2 (general control nonderepressible-2 kinase), которая активируется недостатком аминокислот и ультрафиолетовым излучением; гем-контролируемым ингибитором, который обнаруживает утрату тема; PKR (дцРНК-зависимой протеинкиназой), которая активируется вирусной инфекцией.

Эти протеинкиназы функционируют в первую очередь для распознавания конкретных стрессоров окружающей среды, но указанные протеины, как обнаружили, действуют совместно и имеют возможность осуществлять вспомогательную деятельность киназы, когда функционирование первичной реагирующей киназы нарушено или отсутствует.

Второй этап в инициации трансляции, который является объектом регулирования, заключается в присоединении малой рибосомной субъединицы к выбранной мРНК. Для этого необходим многокомпонентный комплекс, имеющий общее название eIF4 (или eIF4F). Один из белков в этой группе, называемый eIF4E, выбирает мРНК, чтобы быть транслированным путем связывания ее 5'-кэп-структуры. Все эукариотические мРНК имеют кэп-структуры 7-метилгуанозина.

Путь инициации трансляции мРНК при синтезе белка
Эукариотический фактор инициации (elF) 2, связанный с гуанозин-5'-трифосфатом (СТР), необходим для присоединения его и инициирующующей тРНК (метионил-тРНК) к рибосомной субъединице 40S. Это событие регулируется фосфорилированием elF2, осуществляемым семейством протеинкиназ, которые ингибируют комплекс перед инициацией в условиях клеточного стресса.
После формирования комплекса перед инициацией намеченная для трансляции мРНК отбирается группой факторов трансляции elF4, которая включает мРНК-кэпсвязывающий белок, elF4E и «каркас» белка, elF4C. elF4C играет важную роль в процессе тесного сближения малых субьединиц рибосомы и мРНК путем взаимодействия с elF4E и elF3, а также в циркуляризации мРНК посредством связывания поли-(А)-связывающего белка (РАВР).
Нутриент-зависимый комплекс 1 mTOR (mTORCl) регулирует активность этого этапа частично путем регулирования связи elF4C с elF4E по отношению к репрессору трансляции 4Е-ВР-1. Вслед за успешным формированием активного комплекса elF4 и выбором мРНК рибосомная субъединица 60S присоединяет субъединицу 40S и образует компетентную рибосому 80S. HRI — гем-контролируемый ингибитор; PERK — PKR-подобная протеинкиназа эндоплазматического ретикулума; PKR — дцРНК-зависимая протеинкиназа.

Ковалентно присоединенная молекула 7-метилгуанозина служит для защиты мРНК от экзонуклеаз, но, что более важно, 7-метилгуанозин распознается мРНК-кэпсвязывающим белком (eIF4E), чтобы осуществить отбор и связывание с малой рибосомной субъединицей. Второй член группы eIF4, называемый eIF4G, способствует сближению малой рибосомной субъединицы и мРНК. Он решает эту задачу, выступая в качестве «каркаса» (scaffold), состоящего из 13 субъединиц белкового комплекса, присоединяющего eIF4E, eIF4A и eIF3, тем самым облегчая их связи с рибосомой 40S. Семейство репрессорных белков (4Е-ВР, в частности 4Е-ВР-1) может предотвратить взаимодействие eIF4G и eIF4E и тем самым затормозить связывание рибосомы 40S и мРНК.

Второй функцией eIF4G является соединение с поли-(А)-связывающим белком, т.е. белком, который связывает участок из 20-250 остатков аденозина на 3'-конце мРНК. Эти два связанных события завершаются 5' => 3'-циркуляризацией мРНК в процессе трансляции. Считается, что циркуляризация мРНК важна для стабилизирования рекрутированных рибосомных субъединиц 40S, а также в целях эффективной утилизации рибосом на стадии терминации для очередного цикла трансляции с использованием той же мРНК. Таким образом, взаимодействие eIF4G с поли-(А)-связывающим белком вовлечено как в усиление образования инициированных комплексов 40S и 80S, так и в рециркуляцию рибосом путем циркуляции мРНК.

Заключительный этап стадии инициации трансляции предполагает объединение малых рибосомных субъединиц (связанных с мРНК) с большой рибосомной субъединицей. Это событие катализируется несколькими eIF, в том числе eIF2, eIF3 и eIF5. Эти факторы и их взаимодействия были изучены, но детали, непосредственно касающиеся возможного регулирования на этой стадии трансляции, выходят за рамки данного издания.

В отношении кормления новорожденных следует сказать, что для стимулирования синтеза белка на уровне инициации трансляции необходимы как инсулин, так и аминокислоты. Аминокислоты, в частности лейцин (аминокислота с разветвленной цепью), служат в качестве сигнальных молекул, которые регулируют начальные этапы трансляции мРНК, направляя образование комплексов eIF4 и фосфорилирование eIF2.

Единственное, что нужно для стимуляции образования eIF4 и синтеза белка в скелетных мышцах новорожденных поросят, — это физиологическое повышение уровня лейцина. Данный вывод является крайне важным для организации питания новорожденных, поскольку он означает, что аминокислоты в клетке имеют чрезвычайно высокое значение для стимуляции роста истощенных тканей. Каким именно образом аминокислоты инициируют сигнал для включения трансляционного аппарата, до сих пор остается загадкой. Известно, что mTOR-киназа является одним из основных участников, выявляющих наличие в клетке аминокислот, и что стимуляция синтеза белка за счет обеспечения новорожденных или детенышей животных лейцином оптимальным образом активируется, когда сигнал аминокислоты сочетается с активацией инсулинового пути трансдукции сигнала.

Сигнальные пути, активированные инсулином и аминокислотами, сходятся на уровне mTOR, которая затем катализирует фосфорилирование 4Е-ВР-1. Фосфорилирование вызывает высвобождение 4Е-ВР-1 из связи с eIF4E, что позволяет eIF4G связать eIF4E и eIF3, образуя комплекс eIF4F. Эти процессы связывания частично или полностью блокируются путем обработки рапамицином, ингибитором mTOR. Стимулирование активности mTOR также приводит к активации фосфорилирования S6K1, что активирует биогенез рибосом и других процессов, которые могут приводить к увеличению размеров клеток. Этот сигнальный путь S6K1, реагирующий на аминокислоты или инсулин, полностью ингибируется рапамицином, тогда как связывающая активность eIF4G подавляется в меньшей степени.

Ясно, что организм новорожденного уже с момента рождения готов реагировать на поступление нутриентов активным и эффективным белковым синтезом. Однако компоненты трансляции и факторы, необходимые для активации роста анаболических процессов, с возрастом ослабевают. Такое снижение трансляционной способности в ответ на кормление у новорожденных детей происходит очень быстро (у новорожденных поросят — в течение нескольких дней). Эти данные подтверждают наблюдение о решающем значении раннего белкового питания, обеспечивая реальную возможность максимально стимулировать развитие организма у детей, родившихся с низкой массой тела.

Возможно, именно в силу этого обстоятельства недостаток белков в пище ребенка на раннем этапе жизни трудно преодолевается в дальнейшем, когда даже усиленное питание и заместительная гормональная терапия бывают не в состоянии устранить отставание в росте, т.к. способность организма реагировать на качество питания в процессе дальнейшей жизни существенно уменьшается.

Этапы трансляции

- Читать далее "Путь элонгации и терминации трансляции мРНК при синтезе белка"


Оглавление темы "Обмен белков и аминокислот":
  1. Первичные митохондриальные гепатопатии - клиника, диагностика
  2. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) - типы, диагностика
  3. Лечение желтухи (холестаза) у детей
  4. Обмен белков и аминокислот в организме
  5. Механизмы белкового (азотистого) баланса
  6. Этапы синтеза белка в организме
  7. Этапы трансляции мРНК при синтезе белка
  8. Путь инициации трансляции мРНК при синтезе белка
  9. Путь элонгации и терминации трансляции мРНК при синтезе белка
  10. Модификация и сворачивание белков после трансляции
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта