MedUniver Физиология человека
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Физиология человека:
Физиология
Физиология клетки
Эндокринная система
Пищеварительная система
Физиология клеток крови
Обмен веществ. Питание
Выделение.Функции почек
Репродуктивная функция
Сенсорные системы
Физиология иммунной системы
Система кровообращения
Дыхательная система
Видео по физиологии
Книги по физиологии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Нарушение обмена инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) при ЗВУР и его последствия

Норма содержания инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1)

Инсулиноподобный фактор роста 1 представляет собой полипептид, гомология которого напоминает проинсулин. Биодоступность и последующая активность IGF-1 регулируются связывающими белками, которые обычно конкурируют с ним за его рецепторы. Инсулиноподобный фактор роста 1 синтезируется большинством тканей, и гомеостаз IGF-1, по всей видимости, имеет как системные, так и паракринные последствия, причем последние, вероятно, недооценены.

Уровень IGF-1 у плода человека увеличивается с 18 до 40 нед гестации. Концентрация IGF-1 и IGFBP-3, в сыворотке крови медленно увеличивается в препубертатный период, резко повышается в период полового созревания, после чего понижается. В противоположность этому уровень IGFBP-1, в сыворотке крови постепенно снижается к пубертатному периоду, и самый низкий уровень IGFBP-1 обнаруживается в периоде полового созревания.

IGF-1 и связанные с ним белки являются участниками механизмов, соотносящих недостаточное питание с заболеваниями зрелого возраста. Во-первых, IGF-1 играет ключевую роль в фетоплацентарном росте в течение всей беременности. Null-мутации IGF-1 у мышей приводят к уменьшению размера плода приблизительно на 40%. У людей в результате удаления гена IGF-1 возникает тяжелое пренатальное нарушение процессов роста.

Во-вторых, IGF-1 и IGFBP-3 служат связующим звеном во многих анаболических и митогенных действиях гормона роста в послеродовом периоде жизни ребенка. Дети маленького роста имеют более низкие, чем высокорослые, уровни IGF-1 и IGFBP-3. В-третьих, недавнее исследование по методу случай—контроль показало, что низкий уровень IGF-1 и высокий уровень IGFBP-3 в зрелом возрасте были маркерами повышенного риска развития ишемической болезни сердца. Наконец, IGF-1 регулирует или ослабляет чувствительность к инсулину в зрелом возрасте. IGF-1 печени имеет жизненно важное значение для нормального углеводного обмена как у мышей, так и у людей.

У мышей прекращение продукци IGF-1 в печени с использованием рекомбинантной системы Cre/1охР повышает сывороточный уровень инсулина, не оказывая существенного влияния на элиминацию глюкозы. В развитии гипогликемии рекомбинантный IGF-1 составляет примерно 6% от эффективности инсулина. Серьезный дефицит IGF-1 вызывает резистентность к инсулину, которую можно устранить рекомбинантным IGF-1.

Предполагают (хотя этот факт и не получил широкого признания), что биология IGF-1 также влияет на гомеостаз глюкозы в период, предшествующий наступлению зрелого возраста. Moran и соавт. предложили гипотезу, согласно которой нормальное увеличение резистентности к инсулину, которое сопутствует пубертатному периоду, будет связано с изменениями уровней IGF-1, IGFBP-1 и IGFBP-3.

Были проведены исследования 357 подростков (средний возраст 13,0 ± 1,2 года) с использованием метода фиксации состояния эугликемии. Уровень IGF-1 достоверно коррелировал с чувствительностью к инсулину у мальчиков (р = 0,0006) и девочек (р = 0,02), хотя имел достоверную корреляционную связь с уровнем инсулина, измеренным натощак, только у девочек. IGFBP-1 был связан отрицательной связью с резистентностью к инсулину у представителей обоих полов, тогда как IGFBP-3 имел положительную связь с резистентностью к инсулину только у мальчиков.

Результаты этого исследования наталкивают на предположение, что воздействие IGF-1 либо способствует, либо реагирует на резистентность к инсулину в период полового созревания. Принимая во внимание данные, полученные при исследовании взрослых людей, последнее представляется более вероятным.

Физиология инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1)

Многочисленные исследователи обнаружили, что у детей с ЗВУР или с малой массой тела для гестационного возраста наблюдалась более низкая концентрация IGF-1 у плода или в сосудах пуповины при рождении, чем у младенцев, размеры которых соответствовали сроку гестации. Уровень IGF-1 плода регулируется как генетическими, так и экологическими факторами. Важность факторов внешней среды подтверждает наблюдение о схожести уровней IGF-1 в сыворотке у дискордантных монохориальных близнецов и существенном различии у дискордантных дихориальных близнецов. Это позволяет предположить, что функция плаценты и происходящая внутриутробно доставка субстрата могут изменить генетические детерминанты выработки IGF-1. Кроме того, задержка внутриутробного развития плода, по-видимому, изменяет сигнальную трансдукцию IGF-1 в плаценте.

В недавнем наблюдении 14 беременностей, сопровождавшихся ЗВУР, и 14 «контрольных» беременностей, ЗВУР приводила к снижению уровня белка рецептора IGF-1 и угнетению сигнальной трансдукции IGF-1. В противоположность этому не было обнаружено различий в уровнях белка рецептора инсулина. Из этого следует вывод, что во время беременности, осложненной задержкой роста плода, гомеостаз IGF-1, безусловно, изменяется и у плода, и в плаценте. Ключевой вопрос заключается в том, что выходит на первое место — замедленный рост или измененный гомеостаз, и правильный ответ, вероятно, будет выглядеть так: возможно и то, и другое в зависимости от состояния окружающей человека среды.

Тенденция к изменению гомеостаза IGF-1 продолжает оставаться очевидной в послеродовом периоде. При сравнении детей с ЗВУР и младенцев, размеры тела которых соответствовали гестационному возрасту, Ozkan и соавт. обнаружили, что от момента рождения до 6-9 мес ЗВУР приводила к снижению уровня IGF-1 в сыворотке крови и повышению сывороточного IGFBP-1 относительно показателей контрольной группы детей.

Когда дети с ЗВУР были разделены на подгруппы — тех, у кого был период «догоняющего» роста, и тех, у кого периода «догоняющего» роста не было, — у последних были самые низкие значения IGF-1. Масса тела при рождении, постнатальная масса тела и постнатальный рост имели прямую корреляционную связь с уровнями IGF-1 и IGFBP-3, но не с уровнем IGFBP-1. Аналогичным образом, когда Fattal-Valavski и соавт. определяли уровень IGF-1 у детей с ЗВУР в препубертатном возрасте (в среднем 6,5 ± 2,1 года, п = 57), взяв для сравнения контрольную группу (средний возраст 7,6 ± 2,8 года, п = 30), уровень IGF-1 в сыворотке крови был существенно снижен только в группе детей с ЗВУР, не имевших периода «догоняющего» роста. В этом исследовании присутствовала сильная корреляция между уровнем IGF-1 в сыворотке крови и перцентилями как роста, так и массы тела.

Аналогичным образом Barker и соавт. обнаружили, что уровень IGF-1 в плазме положительно коррелирует с ростом и массой тела у 200 и 244 детей препубертатного возраста из Пуны (Индия) и округа Солсбери соответственно. Однако в отличие от результатов упомянутых ранее исследований уровень IGF-1 в плазме имел обратную корреляционную связь с массой тела при рождении (Пуна р = 0,002; Солсбери р = 0,003).

В частности, самый высокий уровень IGF-1 был выявлен у детей, имевших при рождении массу тела ниже средней, а во время данного исследования — массу тела или рост выше средних. Кроме того, более высокое систолическое артериальное давление отмечалось у детей с высоким уровнем IGF-1 (Пуна р = 0,01; Солсбери р = 0,04). Эти данные особенно интересны в свете последних наблюдений, которые связывают значимый «догоняющий» рост с заболеваниями во взрослом возрасте.

Взаимовлияние массы тела при рождении и гомеостаза IGF-1 продолжается в раннем подростковом возрасте. Tenhola и соавт. исследовали взаимосвязь между уровнем IGF-1 и чувствительностью к инсулину у 55 детей с малой массой тела для гестационного возраста и детей сопоставимого возраста, адекватных гестационному возрасту. Малую массу тела для гестационного возраста в данном исследовании определяли как массу тела при рождении, рост или пондеральный индекс более чем на 2 стандартных отклонения ниже средних критериев, установленных для соответствующего гестационного возраста. Чувствительность к инсулину определяли с помощью анализа НОМА. После поправки на ИМТ, пол и половое созревание установлено, что малая масса тела для гестационного возраста приводила к увеличению концентрации IGF-1 в сыворотке (р = 0,006).

Физиология инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1)

С помощью множественного логистического регрессионного анализа было установлено, что резистентность к инсулину (НОМА-индекс) являлась предиктором высокого сывороточного уровня IGF-1 у детей с малой массой тела для гестационного возраста, но не в контрольной группе детей, соответствовавших сроку гестации. Кроме того, дети с малой массой тела для гестационного возраста, IGF-1 у которых находился в высшем квартиле, имели более высокие ИМТ (р = 0,021), массу тела (р = 0,038) и соотношение массы тела и роста (р = 0,040), а также меньшую массу тела при рождении (р = 0,077) по сравнению с детьми с малой массой тела для гестационного возраста и уровнями IGF-1 в более низких квартилях.

В зрелом возрасте связь становится еще более сложной и картина дополняется генетическим и экологическим многообразием, как и влиянием фактора пубертатности. Verkauskiene и соавт. исследовали группу молодых людей, относящихся к категории детей с малой массой тела для гестационного возраста (средний возраст 22,6 ± 4,3 года), и их ровесников, родившихся доношенными, параметры которых соответствовали гестационному возрасту (средний возраст 22,6 ± 4,2 года).

Группа детей с малой массой тела для гестационного возраста характеризовалась более низкой массой тела при рождении и более низким ПИ. Подобным же образом молодые люди из данной группы отличались меньшими массой тела и ростом. У взрослых из группы детей с малой массой тела для гестационного возраста были отмечены значительно более низкие средние уровни IGF-1 (р = 0,015) и IGFBP-3 (р = 0,04) по сравнению с уровнями у тех, кто при рождении имел пропорции тела, соответствующие норме. Кроме того, концентрация IGF-1, измеренная натощак, отрицательно коррелировала с возрастом, ИМТ, курением и использованием оральных контрацептивов, а также имела прямую корреляционную связь с массой тела при рождении и измеренным натощак уровнем инсулина.

Данные, полученные в работах Kajantie и соавт. и Ben-Shlomo и соавт., отличаются от этих результатов. Kajantie и соавт. исследовали группу из 421 пациента, родившихся от одноплодной беременности в период между 1924 и 1933 гг. в Центральной больнице Хельсинкского университета [57]. Подробные официальные записи о рождении этих людей включали показатели массы тела при рождении, роста, окружности головы и гестационного возраста, а также результаты измерений роста и массы тела в возрасте от 7 до 15 лет. Средняя масса тела при рождении объектов исследования составляла 3504 ± 422 г (младенцы мужского пола) и 3342 ± 406 г (младенцы женского пола).

14 испытуемых принадлежали к подгруппе детей с малой массой тела для гестационного возраста, к которой относили детей с параметрами ниже нормы более чем на 2 стандартных отклонения. После поправки на пол, текущий возраст и ИМТ концентрация IGF-1 не коррелировала ни с одним из показателей, зафиксированных при рождении, но уровень IGFBP-1 положительно коррелировал с массой тела при рождении (р = 0,03) и с ПИ при рождении (р = 0,01). Также присутствовала положительная корреляционная связь между концентрацией IGFBP-1 у взрослого обследуемого и его ИМТ в 7-летнем возрасте. Кроме того, у взрослых концентрация IGF-1 в сыворотке крови имела положительную связь с измеренным натощак уровнем глюкозы, а также с уровнями систолического и диастолического артериального давления.

Ben-Shlomo и соавт. исследовали группу из 951 жителя двух небольших городов в Южном Уэльсе. Средняя масса тела при рождении составляла 3440 ± 490 г (младенцы мужского пола) и 3300 ± 510 г (младенцы женского пола). Антропометрические измерения проводили от рождения до 5 лет, а также по достижении этими людьми взрослого возраста. Уровни IGF-1 и IGFBP-3 в сыворотке крови определяли у обследуемых в возрасте примерно 25 лет. Какой-либо связи между массой тела при рождении и уровнем IGF-1 либо IGFBP-3 у взрослых обнаружено не было. Любопытно, что отношение IGF-1/ IGFBP-3 показало наличие обратной связи с ПИ при рождении, которая с возрастом усилилась. Кроме того, отношение IGF-1/IGFBP-3 также достоверно коррелировало с ИМТ, отношением окружности талии к окружности бедер и сагиттальным абдоминальным диаметром у взрослых.

Замедленный рост или переход в детском возрасте параметров физического развития из более высокой перцентили в более низкую был связан с более низким уровнем IGF-1, в то время как у высокорослых молодых людей на протяжении всей их жизни отмечался самый высокий уровень IGF-1. Эти результаты дают основания предполагать, что уровень IGF-1 в плазме, наблюдаемый в начале взрослой жизни, связан с особенностями роста в раннем детстве.

Недостаточное питание в детстве, вероятно, также влияет на биологию IGF-1 у взрослых людей. Elias и соавт. наблюдали группу из 87 женщин в постменопаузе, переживших во время Второй мировой войны голод в Нидерландах в возрасте от 2 до 20 лет. Взяв за основу данные о потере массы тела, исследователи разделили обследуемых на две подгруппы, в первую вошли те, кто голодал умеренно, во вторую — те, кто пережил сильный голод, а контрольную группу составили 163 женщины аналогичного возраста, не подвергавшиеся влиянию голода. Из исследования были исключены женщины, которым во время голода было меньше 2 лет, те, кого нельзя было отнести к его жертвам, и те, кто не проживал в оккупированных немцами Нидерландах. После учета ИМТ, отношения окружности талии к окружности бедер и табакокурения было установлено значительное увеличение уровня IGF-1 (р = 0,038) и IGFBP-3 (р = 0,045) в сыворотке у переживших голод.

Взаимосвязь между ЗВУР и уровнем IGF-1 после рождения не вполне ясна, и, если пронаблюдать тенденцию в исследованиях, базирующихся на возрасте, IGF-1 постепенно увеличивается от начального низкого уровня в группах с малой массой тела для гестационного возраста относительно контрольной группы. Это можно расценивать как гиперкомпенсацию, обеспечивающую «догоняющий» рост. Это явление полезно для развивающегося организма, однако более высокий уровень IGF-1 может в дальнейшей жизни вызывать патофизиологические последствия, которые еще не определены.

Впрочем, не все последствия непременно вредны. У крыс, как известно, события, происходящие в раннем возрасте, влияют на нейро-генез гиппокампа и связанное с возрастом уменьшение способности к обучаемости. Интересно, что IGF-1 регулирует нейротропную реакцию на старение с помощью нескольких механизмов, включая повышение уровня мРНК жиров-дериватов мозга и стимулирование нейрогенеза гиппокампа. Gunnell и соавт. в недавних исследованиях 547 мальчиков и девочек с белым цветом кожи, родившихся от одноплодной беременности, обнаружили, что уровень IGF-1 положительно коррелирует с интеллектом: на каждые 100 нг/мл увеличения IGF-1, IQ увеличивался на 3,18 пункта.

Кроме того, старение также приводит к снижению в мозге уровня IGF-1. Хотя Darnaudery и соавт. проводили исследования на крысах, на полученные данные стоит обратить внимание. Исследователи ограничивали одну группу беременных самок в возможности свободно двигаться, а также 3 раза в день подвергали их воздействию яркого света начиная с 14-го дня беременности до ее окончания в положенный срок (продолжительность примерно 21,5 дня). После того как детеныши в возрасте 21 дня переставали питаться грудным молоком, всех их (которые родились от самок, подвергшихся воздействию стресса, и тех, матери которых стресса не испытали) помещали в одинаковые условия. В возрасте 24 мес потомство животных из группы, подвергавшейся стрессу, разделяли на две подгруппы: в первой крысам на протяжении 21 дня вводили раствор NaCl в правый боковой желудочек мозга, во второй — в течение того же периода времени — IGF-1. После этого исследовали поведение крыс из обеих групп в водном лабиринте.

У женских особей, матери которых во время беременности подвергались стрессу, при выполнении заданий в водном лабиринте обнаружились проблемы с обучаемостью. Инфузия IGF-1 восстанавливала пространственное воображение при выполнении заданий в водном лабиринте до уровня, сопоставимого с подопытными животными группы контроля. Один из спорных вопросов — являются ли у взрослых особей последствия событий, пережитых в раннем детстве, неспецифической реакцией на рано перенесенную травму или это своего рода телеологически защитный, эволюционный ответ. Подобные эксперименты дают основания предположить, по крайней мере в некоторых случаях, что последнее мнение может быть истинным. Возможно, что еще не оценены преимущества раннего программирования, но отмечены связанные с ним издержки, особенно в силу того, что люди как биологический вид стали вести менее подвижный образ жизни.

Содержание инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) при патологии

Разновидностью этой модели является односторонняя перевязка маточной артерии у беременной самки, при этом контрольную группу составляют детеныши, выношенные и рожденные матерью, которой не проводили подобную перевязку. Vileisis и соавт. воспроизвели эту модель и обнаружили, что масса тела новорожденных детенышей крыс коррелирует с уровнем глюкозы в сыворотке крови (р < 0,001), белком IGF-1 в печени (р < 0,001) и уровнем сывороточного IGF-1 (р < 0,001).

Не было доказано корреляции ни с уровнем инсулина в сыворотке крови, ни с уровнем белка IGF-1 в легких. Любопытно, что концентрация глюкозы в сыворотке крови плода имела положительную корреляционную связь с уровнем белка IGF-1 в печени (р < 0,001) и сыворотке крови (р < 0,002), что свидетельствует о причастности доставки глюкозы у плода к регуляции синтеза IGF-1 в печени.

Использовав двустороннюю перевязку маточных артерий на 17-й день гестации, Houdijk и соавт. обнаружили, что ни самцы, ни самки животных по мере взросления не показали «догоняющего» роста с точки зрения набора массы тела, хотя крысы женского пола с ЗВУР в действительности догнали группу контроля по длине тела от носа до ануса. Данные, полученные в исследованиях с участием людей, свидетельствуют, что у детей, которые не показывают значительного «догоняющего» роста, в возрасте 100 дней в группе ЗВУР не было отмечено различий с контрольной группой относительно уровня IGF-1 независимо от половой принадлежности. Интересно, что базовый уровень гормона роста был значительно снижен (р < 0,05), и это наводит на мысль, что ЗВУР в даной модели может повлиять на чувствительность тканей, особенно печени, к гормону роста.

При использовании модели с недостаточным питанием затрагивается также биология IGF-1. В 1991 г. Bernstein и соавт. обнаружили, что голодание самок в течение 72 час снижает уровень IGF-1 у доношенных детенышей крыс. Подобным образом Woodall и соавт. исследовали влияние дефицита белка и калорий, ограничивая потребление нутриентов беременными крысами до 30% относительно контрольной группы, которая потребляла пищу без ограничений. Как и ожидалось, средняя масса тела новорожденных детенышей крыс была значительно снижена к моменту рождения в срок в группе ЗВУР по сравнению с контрольной группой, и эта тенденция сохранялась в течение первых 90 дней жизни.

К тому же в группе ЗВУР был существенно снижен уровень IGF-1 в плазме начиная с конца беременности (р < 0,01) и на протяжении первых 9 дней жизни крыс (р < 0,05). Woodall и соавт. также измеряли уровни мРНК различных транскриптов мРНК IGF-1, используя наборы реактивов, защищающие РНКазы. Обработка мРНК IGF-1 включает два различных стартовых сайта с участием экзона 1 и экзона 2 соответственно, а также различные обработки 3', имея в результате варианты Еа и Eb. Уровни мРНК со всех стартовых сайтов были значительно снижены из-за недостаточного питания матерей начиная с конца беременности до 5-го дня жизни крыс, а на отдельных стартовых сайтах — до 15-го дня жизни. Экспрессия мРНК Еа IGF-1 с окончания беременности до 5-го дня жизни значительно снизилась, в то время как на уровень мРНК Еа недостаточное питание самок не повлияло.

Исследователи также не обнаружили различий в уровнях гормона роста или мРНК белка, связывающего гормон роста, и высказали предположение о возможном дефекте рецептора гормона роста при ЗВУР.

В этих и других исследованиях на животных только начинают изучать сложную взаимосвязь, существующую между питанием плода внутриутробно и биологией IGF-1. Механизмы, регулирующие экспрессию гена IGF-1, сложны, и упомянутые ранее исследования являются тому свидетельством. Потенциальным механизмом, посредством которого ЗВУР может изменять уровень IGF-1, является дефицит цинка. Цинк — один из наиболее распространенных двухвалентных ионов в живых организмах, который выполняет несколько функций, вторичных по отношению к своим уникальным физико-химическим свойствам. Наиболее важные свойства цинка:
(1) способность к комплексообразованию, что делает этот ион стереохимически адаптируемым;
(2) резистентность к окислению в физиологических условиях.

- Вернуться в оглавление раздела "физиология человека"


Оглавление темы "Синдром короткой кишки (СКК)":
  1. Осложнения синдрома короткой кишки (СКК)
  2. Питание (диета) при синдроме короткой кишки (СКК)
  3. Лекарства применяемые при синдроме короткой кишки (СКК) у детей
  4. Хирургическое лечение синдрома короткой кишки (СКК) - варианты
  5. Методы выращивания кишечника для лечения СКК - достижения интестинальной тканевой инженерии
  6. Влияние питания беременной и новорожденного на здоровье взрослого человека
  7. Влияние задержки внутриутробного развития на здоровье взрослого человека
  8. Нарушение обмена лептина при задержке внутриутробного развития и его последствия
  9. Нарушение обмена адипонектина при задержке внутриутробного развития и его последствия
  10. Нарушение обмена инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) при ЗВУР и его последствия
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта