Нарушение обмена инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) при ЗВУР и его последствия
Инсулиноподобный фактор роста 1 представляет собой полипептид, гомология которого напоминает проинсулин. Биодоступность и последующая активность IGF-1 регулируются связывающими белками, которые обычно конкурируют с ним за его рецепторы. Инсулиноподобный фактор роста 1 синтезируется большинством тканей, и гомеостаз IGF-1, по всей видимости, имеет как системные, так и паракринные последствия, причем последние, вероятно, недооценены.
Уровень IGF-1 у плода человека увеличивается с 18 до 40 нед гестации. Концентрация IGF-1 и IGFBP-3, в сыворотке крови медленно увеличивается в препубертатный период, резко повышается в период полового созревания, после чего понижается. В противоположность этому уровень IGFBP-1, в сыворотке крови постепенно снижается к пубертатному периоду, и самый низкий уровень IGFBP-1 обнаруживается в периоде полового созревания.
IGF-1 и связанные с ним белки являются участниками механизмов, соотносящих недостаточное питание с заболеваниями зрелого возраста. Во-первых, IGF-1 играет ключевую роль в фетоплацентарном росте в течение всей беременности. Null-мутации IGF-1 у мышей приводят к уменьшению размера плода приблизительно на 40%. У людей в результате удаления гена IGF-1 возникает тяжелое пренатальное нарушение процессов роста.
Во-вторых, IGF-1 и IGFBP-3 служат связующим звеном во многих анаболических и митогенных действиях гормона роста в послеродовом периоде жизни ребенка. Дети маленького роста имеют более низкие, чем высокорослые, уровни IGF-1 и IGFBP-3. В-третьих, недавнее исследование по методу случай—контроль показало, что низкий уровень IGF-1 и высокий уровень IGFBP-3 в зрелом возрасте были маркерами повышенного риска развития ишемической болезни сердца. Наконец, IGF-1 регулирует или ослабляет чувствительность к инсулину в зрелом возрасте. IGF-1 печени имеет жизненно важное значение для нормального углеводного обмена как у мышей, так и у людей.
У мышей прекращение продукци IGF-1 в печени с использованием рекомбинантной системы Cre/1охР повышает сывороточный уровень инсулина, не оказывая существенного влияния на элиминацию глюкозы. В развитии гипогликемии рекомбинантный IGF-1 составляет примерно 6% от эффективности инсулина. Серьезный дефицит IGF-1 вызывает резистентность к инсулину, которую можно устранить рекомбинантным IGF-1.
Предполагают (хотя этот факт и не получил широкого признания), что биология IGF-1 также влияет на гомеостаз глюкозы в период, предшествующий наступлению зрелого возраста. Moran и соавт. предложили гипотезу, согласно которой нормальное увеличение резистентности к инсулину, которое сопутствует пубертатному периоду, будет связано с изменениями уровней IGF-1, IGFBP-1 и IGFBP-3.
Были проведены исследования 357 подростков (средний возраст 13,0 ± 1,2 года) с использованием метода фиксации состояния эугликемии. Уровень IGF-1 достоверно коррелировал с чувствительностью к инсулину у мальчиков (р = 0,0006) и девочек (р = 0,02), хотя имел достоверную корреляционную связь с уровнем инсулина, измеренным натощак, только у девочек. IGFBP-1 был связан отрицательной связью с резистентностью к инсулину у представителей обоих полов, тогда как IGFBP-3 имел положительную связь с резистентностью к инсулину только у мальчиков.
Результаты этого исследования наталкивают на предположение, что воздействие IGF-1 либо способствует, либо реагирует на резистентность к инсулину в период полового созревания. Принимая во внимание данные, полученные при исследовании взрослых людей, последнее представляется более вероятным.
Многочисленные исследователи обнаружили, что у детей с ЗВУР или с малой массой тела для гестационного возраста наблюдалась более низкая концентрация IGF-1 у плода или в сосудах пуповины при рождении, чем у младенцев, размеры которых соответствовали сроку гестации. Уровень IGF-1 плода регулируется как генетическими, так и экологическими факторами. Важность факторов внешней среды подтверждает наблюдение о схожести уровней IGF-1 в сыворотке у дискордантных монохориальных близнецов и существенном различии у дискордантных дихориальных близнецов. Это позволяет предположить, что функция плаценты и происходящая внутриутробно доставка субстрата могут изменить генетические детерминанты выработки IGF-1. Кроме того, задержка внутриутробного развития плода, по-видимому, изменяет сигнальную трансдукцию IGF-1 в плаценте.
В недавнем наблюдении 14 беременностей, сопровождавшихся ЗВУР, и 14 «контрольных» беременностей, ЗВУР приводила к снижению уровня белка рецептора IGF-1 и угнетению сигнальной трансдукции IGF-1. В противоположность этому не было обнаружено различий в уровнях белка рецептора инсулина. Из этого следует вывод, что во время беременности, осложненной задержкой роста плода, гомеостаз IGF-1, безусловно, изменяется и у плода, и в плаценте. Ключевой вопрос заключается в том, что выходит на первое место — замедленный рост или измененный гомеостаз, и правильный ответ, вероятно, будет выглядеть так: возможно и то, и другое в зависимости от состояния окружающей человека среды.
Тенденция к изменению гомеостаза IGF-1 продолжает оставаться очевидной в послеродовом периоде. При сравнении детей с ЗВУР и младенцев, размеры тела которых соответствовали гестационному возрасту, Ozkan и соавт. обнаружили, что от момента рождения до 6-9 мес ЗВУР приводила к снижению уровня IGF-1 в сыворотке крови и повышению сывороточного IGFBP-1 относительно показателей контрольной группы детей.
Когда дети с ЗВУР были разделены на подгруппы — тех, у кого был период «догоняющего» роста, и тех, у кого периода «догоняющего» роста не было, — у последних были самые низкие значения IGF-1. Масса тела при рождении, постнатальная масса тела и постнатальный рост имели прямую корреляционную связь с уровнями IGF-1 и IGFBP-3, но не с уровнем IGFBP-1. Аналогичным образом, когда Fattal-Valavski и соавт. определяли уровень IGF-1 у детей с ЗВУР в препубертатном возрасте (в среднем 6,5 ± 2,1 года, п = 57), взяв для сравнения контрольную группу (средний возраст 7,6 ± 2,8 года, п = 30), уровень IGF-1 в сыворотке крови был существенно снижен только в группе детей с ЗВУР, не имевших периода «догоняющего» роста. В этом исследовании присутствовала сильная корреляция между уровнем IGF-1 в сыворотке крови и перцентилями как роста, так и массы тела.
Аналогичным образом Barker и соавт. обнаружили, что уровень IGF-1 в плазме положительно коррелирует с ростом и массой тела у 200 и 244 детей препубертатного возраста из Пуны (Индия) и округа Солсбери соответственно. Однако в отличие от результатов упомянутых ранее исследований уровень IGF-1 в плазме имел обратную корреляционную связь с массой тела при рождении (Пуна р = 0,002; Солсбери р = 0,003).
В частности, самый высокий уровень IGF-1 был выявлен у детей, имевших при рождении массу тела ниже средней, а во время данного исследования — массу тела или рост выше средних. Кроме того, более высокое систолическое артериальное давление отмечалось у детей с высоким уровнем IGF-1 (Пуна р = 0,01; Солсбери р = 0,04). Эти данные особенно интересны в свете последних наблюдений, которые связывают значимый «догоняющий» рост с заболеваниями во взрослом возрасте.
Взаимовлияние массы тела при рождении и гомеостаза IGF-1 продолжается в раннем подростковом возрасте. Tenhola и соавт. исследовали взаимосвязь между уровнем IGF-1 и чувствительностью к инсулину у 55 детей с малой массой тела для гестационного возраста и детей сопоставимого возраста, адекватных гестационному возрасту. Малую массу тела для гестационного возраста в данном исследовании определяли как массу тела при рождении, рост или пондеральный индекс более чем на 2 стандартных отклонения ниже средних критериев, установленных для соответствующего гестационного возраста. Чувствительность к инсулину определяли с помощью анализа НОМА. После поправки на ИМТ, пол и половое созревание установлено, что малая масса тела для гестационного возраста приводила к увеличению концентрации IGF-1 в сыворотке (р = 0,006).
С помощью множественного логистического регрессионного анализа было установлено, что резистентность к инсулину (НОМА-индекс) являлась предиктором высокого сывороточного уровня IGF-1 у детей с малой массой тела для гестационного возраста, но не в контрольной группе детей, соответствовавших сроку гестации. Кроме того, дети с малой массой тела для гестационного возраста, IGF-1 у которых находился в высшем квартиле, имели более высокие ИМТ (р = 0,021), массу тела (р = 0,038) и соотношение массы тела и роста (р = 0,040), а также меньшую массу тела при рождении (р = 0,077) по сравнению с детьми с малой массой тела для гестационного возраста и уровнями IGF-1 в более низких квартилях.
В зрелом возрасте связь становится еще более сложной и картина дополняется генетическим и экологическим многообразием, как и влиянием фактора пубертатности. Verkauskiene и соавт. исследовали группу молодых людей, относящихся к категории детей с малой массой тела для гестационного возраста (средний возраст 22,6 ± 4,3 года), и их ровесников, родившихся доношенными, параметры которых соответствовали гестационному возрасту (средний возраст 22,6 ± 4,2 года).
Группа детей с малой массой тела для гестационного возраста характеризовалась более низкой массой тела при рождении и более низким ПИ. Подобным же образом молодые люди из данной группы отличались меньшими массой тела и ростом. У взрослых из группы детей с малой массой тела для гестационного возраста были отмечены значительно более низкие средние уровни IGF-1 (р = 0,015) и IGFBP-3 (р = 0,04) по сравнению с уровнями у тех, кто при рождении имел пропорции тела, соответствующие норме. Кроме того, концентрация IGF-1, измеренная натощак, отрицательно коррелировала с возрастом, ИМТ, курением и использованием оральных контрацептивов, а также имела прямую корреляционную связь с массой тела при рождении и измеренным натощак уровнем инсулина.
Данные, полученные в работах Kajantie и соавт. и Ben-Shlomo и соавт., отличаются от этих результатов. Kajantie и соавт. исследовали группу из 421 пациента, родившихся от одноплодной беременности в период между 1924 и 1933 гг. в Центральной больнице Хельсинкского университета [57]. Подробные официальные записи о рождении этих людей включали показатели массы тела при рождении, роста, окружности головы и гестационного возраста, а также результаты измерений роста и массы тела в возрасте от 7 до 15 лет. Средняя масса тела при рождении объектов исследования составляла 3504 ± 422 г (младенцы мужского пола) и 3342 ± 406 г (младенцы женского пола).
14 испытуемых принадлежали к подгруппе детей с малой массой тела для гестационного возраста, к которой относили детей с параметрами ниже нормы более чем на 2 стандартных отклонения. После поправки на пол, текущий возраст и ИМТ концентрация IGF-1 не коррелировала ни с одним из показателей, зафиксированных при рождении, но уровень IGFBP-1 положительно коррелировал с массой тела при рождении (р = 0,03) и с ПИ при рождении (р = 0,01). Также присутствовала положительная корреляционная связь между концентрацией IGFBP-1 у взрослого обследуемого и его ИМТ в 7-летнем возрасте. Кроме того, у взрослых концентрация IGF-1 в сыворотке крови имела положительную связь с измеренным натощак уровнем глюкозы, а также с уровнями систолического и диастолического артериального давления.
Ben-Shlomo и соавт. исследовали группу из 951 жителя двух небольших городов в Южном Уэльсе. Средняя масса тела при рождении составляла 3440 ± 490 г (младенцы мужского пола) и 3300 ± 510 г (младенцы женского пола). Антропометрические измерения проводили от рождения до 5 лет, а также по достижении этими людьми взрослого возраста. Уровни IGF-1 и IGFBP-3 в сыворотке крови определяли у обследуемых в возрасте примерно 25 лет. Какой-либо связи между массой тела при рождении и уровнем IGF-1 либо IGFBP-3 у взрослых обнаружено не было. Любопытно, что отношение IGF-1/ IGFBP-3 показало наличие обратной связи с ПИ при рождении, которая с возрастом усилилась. Кроме того, отношение IGF-1/IGFBP-3 также достоверно коррелировало с ИМТ, отношением окружности талии к окружности бедер и сагиттальным абдоминальным диаметром у взрослых.
Замедленный рост или переход в детском возрасте параметров физического развития из более высокой перцентили в более низкую был связан с более низким уровнем IGF-1, в то время как у высокорослых молодых людей на протяжении всей их жизни отмечался самый высокий уровень IGF-1. Эти результаты дают основания предполагать, что уровень IGF-1 в плазме, наблюдаемый в начале взрослой жизни, связан с особенностями роста в раннем детстве.
Недостаточное питание в детстве, вероятно, также влияет на биологию IGF-1 у взрослых людей. Elias и соавт. наблюдали группу из 87 женщин в постменопаузе, переживших во время Второй мировой войны голод в Нидерландах в возрасте от 2 до 20 лет. Взяв за основу данные о потере массы тела, исследователи разделили обследуемых на две подгруппы, в первую вошли те, кто голодал умеренно, во вторую — те, кто пережил сильный голод, а контрольную группу составили 163 женщины аналогичного возраста, не подвергавшиеся влиянию голода. Из исследования были исключены женщины, которым во время голода было меньше 2 лет, те, кого нельзя было отнести к его жертвам, и те, кто не проживал в оккупированных немцами Нидерландах. После учета ИМТ, отношения окружности талии к окружности бедер и табакокурения было установлено значительное увеличение уровня IGF-1 (р = 0,038) и IGFBP-3 (р = 0,045) в сыворотке у переживших голод.
Взаимосвязь между ЗВУР и уровнем IGF-1 после рождения не вполне ясна, и, если пронаблюдать тенденцию в исследованиях, базирующихся на возрасте, IGF-1 постепенно увеличивается от начального низкого уровня в группах с малой массой тела для гестационного возраста относительно контрольной группы. Это можно расценивать как гиперкомпенсацию, обеспечивающую «догоняющий» рост. Это явление полезно для развивающегося организма, однако более высокий уровень IGF-1 может в дальнейшей жизни вызывать патофизиологические последствия, которые еще не определены.
Впрочем, не все последствия непременно вредны. У крыс, как известно, события, происходящие в раннем возрасте, влияют на нейро-генез гиппокампа и связанное с возрастом уменьшение способности к обучаемости. Интересно, что IGF-1 регулирует нейротропную реакцию на старение с помощью нескольких механизмов, включая повышение уровня мРНК жиров-дериватов мозга и стимулирование нейрогенеза гиппокампа. Gunnell и соавт. в недавних исследованиях 547 мальчиков и девочек с белым цветом кожи, родившихся от одноплодной беременности, обнаружили, что уровень IGF-1 положительно коррелирует с интеллектом: на каждые 100 нг/мл увеличения IGF-1, IQ увеличивался на 3,18 пункта.
Кроме того, старение также приводит к снижению в мозге уровня IGF-1. Хотя Darnaudery и соавт. проводили исследования на крысах, на полученные данные стоит обратить внимание. Исследователи ограничивали одну группу беременных самок в возможности свободно двигаться, а также 3 раза в день подвергали их воздействию яркого света начиная с 14-го дня беременности до ее окончания в положенный срок (продолжительность примерно 21,5 дня). После того как детеныши в возрасте 21 дня переставали питаться грудным молоком, всех их (которые родились от самок, подвергшихся воздействию стресса, и тех, матери которых стресса не испытали) помещали в одинаковые условия. В возрасте 24 мес потомство животных из группы, подвергавшейся стрессу, разделяли на две подгруппы: в первой крысам на протяжении 21 дня вводили раствор NaCl в правый боковой желудочек мозга, во второй — в течение того же периода времени — IGF-1. После этого исследовали поведение крыс из обеих групп в водном лабиринте.
У женских особей, матери которых во время беременности подвергались стрессу, при выполнении заданий в водном лабиринте обнаружились проблемы с обучаемостью. Инфузия IGF-1 восстанавливала пространственное воображение при выполнении заданий в водном лабиринте до уровня, сопоставимого с подопытными животными группы контроля. Один из спорных вопросов — являются ли у взрослых особей последствия событий, пережитых в раннем детстве, неспецифической реакцией на рано перенесенную травму или это своего рода телеологически защитный, эволюционный ответ. Подобные эксперименты дают основания предположить, по крайней мере в некоторых случаях, что последнее мнение может быть истинным. Возможно, что еще не оценены преимущества раннего программирования, но отмечены связанные с ним издержки, особенно в силу того, что люди как биологический вид стали вести менее подвижный образ жизни.
Разновидностью этой модели является односторонняя перевязка маточной артерии у беременной самки, при этом контрольную группу составляют детеныши, выношенные и рожденные матерью, которой не проводили подобную перевязку. Vileisis и соавт. воспроизвели эту модель и обнаружили, что масса тела новорожденных детенышей крыс коррелирует с уровнем глюкозы в сыворотке крови (р < 0,001), белком IGF-1 в печени (р < 0,001) и уровнем сывороточного IGF-1 (р < 0,001).
Не было доказано корреляции ни с уровнем инсулина в сыворотке крови, ни с уровнем белка IGF-1 в легких. Любопытно, что концентрация глюкозы в сыворотке крови плода имела положительную корреляционную связь с уровнем белка IGF-1 в печени (р < 0,001) и сыворотке крови (р < 0,002), что свидетельствует о причастности доставки глюкозы у плода к регуляции синтеза IGF-1 в печени.
Использовав двустороннюю перевязку маточных артерий на 17-й день гестации, Houdijk и соавт. обнаружили, что ни самцы, ни самки животных по мере взросления не показали «догоняющего» роста с точки зрения набора массы тела, хотя крысы женского пола с ЗВУР в действительности догнали группу контроля по длине тела от носа до ануса. Данные, полученные в исследованиях с участием людей, свидетельствуют, что у детей, которые не показывают значительного «догоняющего» роста, в возрасте 100 дней в группе ЗВУР не было отмечено различий с контрольной группой относительно уровня IGF-1 независимо от половой принадлежности. Интересно, что базовый уровень гормона роста был значительно снижен (р < 0,05), и это наводит на мысль, что ЗВУР в даной модели может повлиять на чувствительность тканей, особенно печени, к гормону роста.
При использовании модели с недостаточным питанием затрагивается также биология IGF-1. В 1991 г. Bernstein и соавт. обнаружили, что голодание самок в течение 72 час снижает уровень IGF-1 у доношенных детенышей крыс. Подобным образом Woodall и соавт. исследовали влияние дефицита белка и калорий, ограничивая потребление нутриентов беременными крысами до 30% относительно контрольной группы, которая потребляла пищу без ограничений. Как и ожидалось, средняя масса тела новорожденных детенышей крыс была значительно снижена к моменту рождения в срок в группе ЗВУР по сравнению с контрольной группой, и эта тенденция сохранялась в течение первых 90 дней жизни.
К тому же в группе ЗВУР был существенно снижен уровень IGF-1 в плазме начиная с конца беременности (р < 0,01) и на протяжении первых 9 дней жизни крыс (р < 0,05). Woodall и соавт. также измеряли уровни мРНК различных транскриптов мРНК IGF-1, используя наборы реактивов, защищающие РНКазы. Обработка мРНК IGF-1 включает два различных стартовых сайта с участием экзона 1 и экзона 2 соответственно, а также различные обработки 3', имея в результате варианты Еа и Eb. Уровни мРНК со всех стартовых сайтов были значительно снижены из-за недостаточного питания матерей начиная с конца беременности до 5-го дня жизни крыс, а на отдельных стартовых сайтах — до 15-го дня жизни. Экспрессия мРНК Еа IGF-1 с окончания беременности до 5-го дня жизни значительно снизилась, в то время как на уровень мРНК Еа недостаточное питание самок не повлияло.
Исследователи также не обнаружили различий в уровнях гормона роста или мРНК белка, связывающего гормон роста, и высказали предположение о возможном дефекте рецептора гормона роста при ЗВУР.
В этих и других исследованиях на животных только начинают изучать сложную взаимосвязь, существующую между питанием плода внутриутробно и биологией IGF-1. Механизмы, регулирующие экспрессию гена IGF-1, сложны, и упомянутые ранее исследования являются тому свидетельством. Потенциальным механизмом, посредством которого ЗВУР может изменять уровень IGF-1, является дефицит цинка. Цинк — один из наиболее распространенных двухвалентных ионов в живых организмах, который выполняет несколько функций, вторичных по отношению к своим уникальным физико-химическим свойствам. Наиболее важные свойства цинка:
(1) способность к комплексообразованию, что делает этот ион стереохимически адаптируемым;
(2) резистентность к окислению в физиологических условиях.
