Формирование NK-клеток иммунитета плода. Функции Т-лимфоцитов иммунитета
Активные NK-клетки обнаруживаются в печени плода на 8-11-й неделе беременности. Их созревание происходит в костном мозге и не требует дифференцировки в тимусе, хотя они и присутствуют в этом органе. От цитотоксических Т-лимфоцитов их отличает способность лизировать клетки-мишени без участия молекул HLA (неклассическая цитотоксичность).
NK-клетки имеют также на своей поверхности рецепторы, ингибирующие их киллерную активность. Эти рецепторы узнают определенные HLA и тормозят гибель нормальных аллогенных клеток по четырем специфическим механизмам. Генетический локус, контролирующий эти механизмы, отличается от обычных аллоантигенных локусов HLA, хотя и локализуется на той же хромосоме 6. В отличие от Т- и В-лимфоцитов, в процессе созревания NK-клеток гены их рецепторов не перестраиваются.
Практически все NK-клетки экспрессируют CD56, более 90% несут на поверхности CD16 (FcyRIII). К другим поверхностным молекулам NK-клеток относятся CD57 (50-60% клеток), CD7 и CD2 (70-90%), а также CD8 (30-40%). Хотя NK-клетки частично разделяют общие поверхностные антигены с Т-лимфоцитами и клетками миелоидного ростка, взаимосвязь между этими клетками в процессе созревания остается неясной. У больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и резко сниженным уровнем Т- и В-лимфоцитов может быть избыток NK-клеток, а у некоторых больных, у которых полностью отсутствую NK-клетки, созревание Т- и В-лимфоцитов может протекать нормально. Поступающие из костного мозга в кровь NK-клетки попадают в селезенку; в лимфатических узлах их очень мало. В норме на их долю приходится 10% лимфоцитов крови. В крови пуповины их процент несколько ниже.
Взаимодействие иммунокомпетентных клеток играет ключевую роль на всех этапах иммунного ответа. В отличие от рецепторов В-лимфоцитов (иммуноглобулинов), распознающих нативные антигены, TCR способны распознавать только переработанные антигенные пептиды, представляемые им молекулами HLA класса I, такими как HLA-A, -В и -С, и класса II (HLA-DR, -DP и DQ), присутствующими на антигенпредставляющих клетках (АПК). В белковых молекулах HLA имеются углубления, по форме соответствующие переработанным пептидам.
Молекулы HLA класса I экспрессируются большинством ядерных клеток организма, а молекулы HLA класса II — макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами. В углубления молекул HLA класса I попадают пептиды, образующиеся при деградации внутриклеточных белков, а также вирусные пептиды, если клетка поражена вирусом. В углублениях молекул HLA класса II располагаются пептиды из экзогенных антигенов, таких как белки вакцин и бактерий. АПК (макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты) захватывают эти белки, разрушают их и выставляют на клеточной поверхности в углублениях молекул HLA класса II.
TCR функционально и физически связаны с сигнальным комплексом CD3, и взаимодействие TCR с антигенами, представленными АПК, стимулирует продукцию цитокинов Т-лимфоцитами и пролиферацию этих клеток.
Т-лимфоциты обладают двумя основными функциями: 1) вьщеляемые ими цитокины, а также находящиеся на их мембране молекулы, взаимодействуя с поверхностными молекулами В-лимфоцитов, индуцируют продукцию антител В-лимфоцитами; 2) Т-лимфоциты уничтожают зараженные вирусом или опухолевые клетки. Выполнение этих функций требует связывания Т-лимфоцитов с АПК или клетками-мишенями. В таком высокоаффинном связывании участвуют не только TCR но и другие поверхностные молекулы Т-лимфоцитов.
Так, CD4 Th-клеток прямо связывается с молекулами HLA класса I на АПК a CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов — на клетках-мишенях. Белки CD4 и CD8 непосредственно участвуют в активации Т-лимфоцитов, так как сопряжены с внутриклеточной тирозинкиназой p56-lck. Проведение сигнала в Т-лимфоцит регулируется тирозинфосфатазной активностью цитоплазматического домена CD45, поскольку p56-lck служит субстратом для этого фермента. Усиление или ослабление активности Т-лимфоцитов зависит от изоформы CD45 на их поверхности (CD45RO на Т-клетках памяти, CD45RA на девственных Т-лимфоцитах). Мембранная молекула Т-лимфоцитов LFA-1 связывается с молекулой ICAM-1, теперь обозначаемой как CD54, а CD2 — с LFA-3 (CD58) на поверхности АПК.
После адгезии с АПК Th-клетки начинают продуцировать интерлейкины и усиливается экспрессия их поверхностных молекул, таких как лиганд CD40 (CD 154). Эти процессы приводят к стимуляции В-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов.
