Нарушения функции фагоцитов. Генетические причины недостаточности адгезии лейкоцитов
В защите кожи и слизистых оболочек от чужеродных агентов наиболее важная роль принадлежит нейтрофилам. Фагоциты должны появляться в очаге воспаления уже в первые 2-4 ч после проникновения микробов в ткань. В противном случае может произойти местная и гематогенная диссеминация инфекции.
Оценка состояния иммунитета при подозрении на иммунодефицит, особенно при рецидивирующих или необычных бактериальных инфекциях, свидетельствующих о нарушении функции фагоцитов, крайне трудна. Сложность дифференциальной диагностики обусловлена сходством клинических проявлений дефектов нейтрофилов, антителообразования и комплемента. Нарушение фагоцитарной функции у больного с рецидивирующими или необычными инфекциями следует предполагать в случае нормальных результатов первичного иммунологического исследования. Наследственные нарушения фагоцитов встречаются редко, но выяснение их молекулярных механизмов вносит неоценимый вклад в понимание нормальной функции нейтрофилов.
Хемотаксис, миграция клеток в очаги воспаления, включает несколько этапов. Исследования нарушенного in vitro хемотаксиса нейтрофилов у детей с различными заболеваниями не позволяют установить, являются ли рецидивирующие инфекции следствием нарушения хемотаксиса или обусловлены осложнениями основного заболевания. Синдром гиперпродукции IgE характеризуется снижением подвижности нейтрофилов на фоне высокого уровня IgE, что приводит к развитию хронического дерматита и рецидивирующим синуситам и пневмониям. Для детей с этим синдромом характерны грубые черты лица, задержка прорезывания молочных зубов и повышение частоты переломов.
Недостаточность адгезии лейкоцитов-1 и -2 (НАЛ-1 и НАЛ-2) — редкая аутосомно-рецессивная патология. НАЛ-1 встречается с частотой около 1:10 000 000 и характеризуется повторными бактериальными и грибковыми инфекциями, а также ослаблением воспалительных реакций, несмотря на выраженный нейтрофильный лейкоцитоз.
В основе недостаточности адгезии лейкоцитов-1 лежат мутации гена, расположенного на хромосоме 21 (участок q22.3) и кодирующего CD18 — b2-субъединицу лейкоцитарных интегринов с молекулярной массой 95 кДа. Нормальные нейтрофилы экспрессируют на мембране три гетеродимерные молекулы адгезии, носящие названия LFA-1 (CDlla/CD18), Мас-1 (CDllb/CD18; она же CR3, или рецептор iC3b) и р150,95 (CD11C/CD18). Эти три трансмембранные молекулы состоят из уникальных а1-субъединиц с молекулярной массой соответственно 185, 190 и 150 кДа, кодируемых генами на хромосоме 16, и общей Р2-субъединицы.
Эти лейкоцитарные интегрины обеспечивают прочную адгезию нейтрофилов на поверхности эндотелиальных клеток, извлекая нейтрофилы из циркуляции, и адгезию на микроорганизмах, покрытых iC3b. В результате происходит фагоцитоз микробов и активируется НАДФ-зависимая оксидаза.
Мутации гена CD 18 нарушают синтез мРНК или изменяют структуру синтезируемого пептида, нарушая его посттрансляционный процессинг или полностью лишая нейтрофилы комплекса CD11/ CD18. Полимеры CDllа1-субъединиц нестабильны, и дефицит трех таких субъединиц на нейтрофилах лежит в основе НАЛ-1. При некоторых мутациях генов CD11/CD18 сборка и функциональная активность интегриновых молекул в той или иной степени сохраняются, заболевание у детей проявляется не в самой тяжелой форме. При полном же отсутствии b2-интегринов нейтрофилы не попадаю т в очаги воспаления вне легких, поскольку не обазуют прочных связей с эндотелием. Неспособность лишенных комплекса CD11/CD18 нейтрофилов проникать сквозь эндотелий обусловлена связыванием b2-интегринов с внутриклеточными молекулами адгезии ICAM-1 и ICAM-2, которые экспрессируются эндотелиальными клетками при воспалении.
Нейтрофилы, проникшие в легочный очаг воспаления независимым от CD11/CD18 путем, не «узнают» микроорганизмы, покрытые опсонизирующим фрагментом комплемента iC3b. Этот важнейший стабильный опсонин образуется при расщеплении С3b его инактиватором. В норме связывание с iC3b активирует другие функции нейтрофилов — дегрануляцию и окислительный обмен, поэтому при НАЛ-1 резко нарушаются и эти функции. В результате у больных возрастает предрасположенность к тяжелым и повторным бактериальным инфекциям.
В отсутствие комплекса CD11/CD18 моноциты не связываются с фибриногеном, что снижает их роль в заживлении ран.
При недостаточности адгезии лейкоцитов-2 (имеющей общие клинические проявления с НАЛ-1) интегрины CD11/CD18 нормальны. НАЛ-2 характеризуется неврологическими нарушениями, дефектами строения черепа и лица и фенотипом эритроцитов Bombay. В основе НАЛ-2 лежит дефект специфического транспортера ГДФ-L-фукозы в аппарате Гольджи, и фукоза не включается в гликопротеиды клеточной поверхности. В результате меняются углеводные маркеры эритроцитов, определяющие группы крови, и нарушается адгезия нейтрофилов. Нейтрофилы больных с НАЛ-2 лишены углеводной структуры сиалил-Lex, необходимой для их адгезии к активированным эндотелиальным клеткам. Поэтому такие нейтрофилы не «приклеиваются» к стенкам воспаленных венул, не активируются и не покрывают эндотелий.
