Мутации гонадотропиновых рецепторов. Аномалии рецепторов ЛГ и ФСГ
Описаны как активирующие, так и инактивирующие мутации рецепторов к ЛГ и ФСГ; все они были предметом обсуждения в недавно опубликованном обзоре. Интересный факт: активирующие мутации гена рецептора к ЛГ приводят к нарушению продукции тестостерона и влияют только на фенотип мужчин, в то время как инактивирующие мутации затрагивают половую дифференцировку и фертильность как мужчин, так и женщин.
На сегодняшний день известно 15 активирующих мутаций рецептора к ЛГ; все они локализованы в трансмембранном и внутриклеточном регионах. Шестая трансмембранная и третья внутриклеточная петли оказались «горячими точками» мутаций — 10 из 14 известных мутаций локализуются именно в этих регионах. Эти мутации с приобретением функций проявляются только у мальчиков и приводят к преждевременному половому созреванию, характеризующемуся гиперплазией клеток Лейдига с началом сперматогенеза уже в 3-летнем возрасте.
Тестостерон крови у таких детей оказывается на уровне пубертатного периода, ЛГ крайне низок или не определяется. Недавно была описана еще одна активирующая мутация рецептора к ЛГ, приводящая к развитию опухолей из клеток Лейдига и несемейному преждевременному половому созреванию.
Известно и столько же инактивирующих мутаций рецептора к ЛГ, которые вызывают частичную или полную его инактивацию. Эти мутации приводят к гипоплазии клеток Лейдига у мужчин и аменорее у женщин. В отличие от активирующих мутаций, мутации с потерей функций могут встречаться на любом участке рецептора. В зависимости от характера мутации, клиническая картина варьирует от первичного гипогонадизма до мужского псевдогермафродитизма с неопределенной половой принадлежностью гениталий.
Активирующие мутации рецептора к ФСГ встречаются реже. На сегодняшний день описана лишь одна такая мутация (локализованная в третьем внутриклеточном домене 10-го экзона) у пациента, который после хирургического удаления гипофиза оставался фертиль-ным, несмотря на недостаточность продукции ФСГ и ЛГ. Инактивирующие мутации рецептора к ФСГ тоже встречаются нечасто. Большинство из них локализованы в экстрацеллюлярном домене и приводят к снижению связывания лиганда и преобразования сигнала.
Они служат причиной гипергонадотропной овариальной дисплазии у женщин и недостаточности сперматогенеза различной степени у мужчин. Недавно были описаны две гетерозиготные миссенс-мутации в 10-м экзоне, кодирующем трансмембранный регион. Обе они были связаны с синдромом семейной спонтанной гиперстимуляции яичников. Хотя существенной разницы в чувствительности к цАМФ у исходного и мутантного рецепторов выявлено не было, мутантный рецептор приобрел чувствительность к чХГ. Низкоаффинное связывание чХГ с рецептором к ФСГ, вероятно, и запускает передачу сигнала, приводящего к гиперстимуляции яичников.
