Иммуносупрессия. Подготовка к трансплантации и метотрексат
При разных заболеваниях используют различные режимы подготовки (кондиционирования) больных к трансплантации кроветворных стволовых клеток. Большинство применяемых средств обладает не только иммуносупрессивной, но и противоопухолевой активностью. Чаще всего используют циклофосфамид (и его изомер ифосфамид) — производное хлорметина, которое требует метаболической активации для превращения в бифункциональный алкилирующий метаболит.
Широко применяется также тотальное облучение, которое обладает мощной противоопухолевой и иммуносупрессивной активностью и воздействует на все ткани. С тотальным облучением сочетают средства, противоопухолевая активность которых превышает иммуносупрессивную: бусульфан, этопозид, мелфалан, кармустин, цитарабин, тиоТЭФ и карбоплатин.
Такое сочетание обеспечивает достаточную иммуносупрессию для быстрого приживления трансплантата, позволяя избежать чрезмерной токсичности и сохраняя возможность элиминации злокачественного клона. При использовании меньших доз этих агентов в сочетании с флударабином трансплантат также приживляется в 90-100% случаев, но часто развивается РТПХ. Все еще неясно, дает ли реакция -«трансплантат против опухоли» те же результаты, что и стандартная высокодозовая химиотерапия.
Немиелоаблативные режимы наиболее эффективны, по-видимому, при незлокачественных заболеваниях, при которых достаточно присутствие нормальных донорских клеток (трансплантата).
Снижение числа Т-лимфоцитов перед трансплантацией стволовых клеток. Для профилактики отторжения трансплантата и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), как и для лечения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), используют разные подходы. Поскольку в развитии РТПХ участвуют донорские Т-лимфоциты, трансплантат лишают этих клеток с помощью моноклональных антител или физических методов (например, агглютинация соевым лектином). Это приводит к резкому снижению частоты РТПХ, но одновременно возрастает вероятность отторжения трансплантата и рецидива заболевания, так как донорские Т-лимфоциты играют важнейшую роль в элиминации оставшихся Т-лимфоцитов реципиента и в реакции «трансплантат против опухоли».
Изучаются и другие подходы (например, добавление отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов), которые могли бы способствовать приживлению трансплантата и сохранять его противоопухолевую активность, но в то же время предотвращать РТПХ.
Метотрексат - конкурентный ингибитор дигидрофолатредуктазы обладает не только противораковым, но и мощным иммуносупрессивным действием. Введение метотрексата на 1, 3, 6 и 11-й день после трансплантации надежно предотвращает РТПХ; еще более эффективно его сочетание с циклоспорином. Метотрексат может усиливать воспаление слизистых оболочек, возникающее в период подготовки к трансплантации, а больным с нарушенной функцией почек или отеками (например, плевральным выпотом) приходится одновременно назначать фолинат кальция.
При выраженной почечной недостаточности можно использовать структурно сходный с метотрексатом другой антагонист фолиевой кислоты — триметрексат, который элиминируется печенью.
