Иммуноглобулин Е (IgE) и эозинофилы в аллергической реакции
Развитие острой аллергической реакции зависит от IgE и его избирательного связывания с а-цепью высокоаффинного FceRI или низкоаффинного FceRII. Взаимодействие этих комплексов с аллергеном запускает сложный каскад внутриклеточных реакций, приводящих к дегрануляции тучных клеток или базофилов с высвобождением различных медиаторов аллергического воспаления.
Молекула FceRI присутствует и на поверхности дендритных АПК (например, клеток Лангерганса), но в отличие от FceRI не содержит b-цепи на тучных клетках и базофилах. Мононуклеары, эозинофилы, тромбоциты и ДК лимфатических узлов экспрессируют на своей поверхности CD23 (FceRII).
Синтез IgE происходит под влиянием двух основных сигналов. Начальный сигнал исходит от ИЛ-4 и ИЛ-13, которые активируют транскрипцию иммуноглобулинового локуса е в клетках зародышевой линии и тем самым определяют специфичность изотипа. Второй сигнал сводится к взаимодействию CD40 на В-лимфоцитах с лигандом CD40 на Т-лимфоцитах.
Это активирует механизм рекомбинации, приводящий к переключению генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов. Сигнал, поступающий от связывания CD40, может быть заменен воздействием вируса Эпштейна-Барр или глюкокортикоидов. Взаимодействия различных участков костимуляторных молекул (CD28/B7, LFA-1/ICAM-1 и CD2/CD58) увеличивают интенсивность первого и второго сигналов, приводя к дальнейшему усилению синтеза IgE. К факторам, угнетающим синтез IgE, относятся цитокины Тh1-клеток (ИЛ-12, ИФН-а и ИФН-у) и микробная ДНК, содержащая цитидинфосфат-гуанозиновые повторы.
Эозинофилы при аллергической реакции
Для аллергических заболеваний характерна эозинофилия периферической крови и тканей. Эозинофилы содержат плотные гранулы с воспалительными белками — главным основным белком, эозинофильным нейротоксином, пероксидазой и катионным белком. Белки эозинофильных гранул, попадая в поврежденные эпителиальные клетки, повышают реактивность дыхательных путей и вызывают дегрануляцию базофилов и тучных клеток.
Главный основный белок эозинофилов связывается с кислой составляющей мускариновых рецепторов М2 и блокирует их функцию, что приводит к увеличению уровня ацетилхолина и повышению реактивности дыхательных путей. Эозинофилы содержат также большое количество лейкотриенов, особенно цистеиниллейкотриена С4, который сокращает гладкие мышцы и увеличивает проницаемость сосудов. К другим секреторным продуктам эозинофилов относятся цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-а), протеолитические ферменты и активные формы кислорода; все они резко усиливают аллергическое воспаление тканей.
Функция эозинофилов при аллергии, в свою очередь, регулируется рядом цитокинов. В костном мозге эозинофилы развиваются из клеток-предшественниц, чувствительных к ИЛ-5. Воздействие аллергена у больных приводит к экспрессии рецептора ИЛ-5 на СD34-клетках костного мозга, и его связывание с ИЛ-5 стимулирует в эозинофилах синтез гранулярных белков, удлиняет их жизнь, усиливает дегрануляцию эозинофилов и ускоряет их выход из костного мозга в кровь.
ГМ-КСФ также стимулирует пролиферацию эозинофилов, продукцию ими цитокинов и дегрануляцию, продлевая срок жизни этих клеток. Некоторые хемокины (белки семейства RANTES, макрофагальный воспалительный белок 1а и эотаксины) играют важную роль в привлечении эозинофилов в очаги аллергического воспаления тканей. Так, эотаксины стимулируют выход ИЛ-5-зависимых колониеобразующих клеток-предшественниц эозинофилов из костного мозга. Эти клетки быстро исчезают из крови, либо возвращаясь в костный мозг, либо проникая в очаги воспаления в тканях.
