MedUniver Физиология человека
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Физиология человека:
Физиология
Физиология клетки
Эндокринная система
Пищеварительная система
Физиология клеток крови
Обмен веществ. Питание
Выделение.Функции почек
Репродуктивная функция
Сенсорные системы
Физиология иммунной системы
Система кровообращения
Дыхательная система
Видео по физиологии
Книги по физиологии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Иммунный ответ эпителия кишечника на бактерии и пути активации апоптоза

В начале процесса распознавания бактерий эпителиальными клетками в течение нескольких минут активируются NFkB, МАРК и IRF3. Появление в ядре ДНК-связывающих факторов транскрипции приводит к новой транкрипции ряда эффекторных молекул. Исследования, проводимые с помощью технологии крупномасштабного профилирования экспрессии генов, позволяют выявить транскрипцию антибактериальных пептидов, цитокинов, молекул адгезии, хемотаксических мессенджеров, антиапоптозных протеинов и метаболических энзимов, которые участвуют в уничтожении бактерий и заживлении ран.

Почти все промоторы воспалительных эффекторных генов имеют необходимые для активации NFKB-связывающие локусы. Кроме того, эффекторы, задействованные на ранних фазах воспаления, часто имеют промоторсвязывающие локусы для МАРК-активированных факторов транскрипции (cJun, CREB/ATF). Сначала эти факторы транскрипции повышают экспрессию нейтрофил-специфических хемокинов и молекул адгезии лейкоцитов. Нейтрофильная инфильтрация приводит к классическим гистологическим изменениям, характерным для острого воспаления.

Эффекторы вторичной фазы часто обнаруживают IRF-связывающие локусы на своих промоторах. Эти эффекторы индуцируют появление хемокинов, факторов роста и молекул адгезии (молекула межклеточной адгезии 1, белок хемоаттрактанта моноцитов 1), необходимых для вовлечения в процесс моноцитов.

Все это приводит к гистологическим изменениям в виде лимфоцитарной инфильтрации и образования гранулемы. Вполне вероятно, что cJun, CREB/ATF и IRF-протеины действуют в комбинации с NFkB на соответствующем промоторе для получения оптимального результата транскрипции. В итоге появление фагоцитов (иногда сопровождаемое участием иммунорегуляторных и фагоцитарных макрофагов и иммунокомпетентных лимфоцитов) ведет к уничтожению «проблемных» микроорганизмов и инициирует адаптивный иммунитет.

Ученые только начинают понимать механизмы специфичности иммунного ответа. Методики транскрипционного профилирования позволяют предположить, что бактериальные лиганды (ЛПС и ПГН) играют роль посредников в ответе, оптимальном для антибактериальной активности.

Схема путей NFkB, МАРК и IRF
Пути взаимодействующих протеинов обозначены стрелками. Слева указаны функциональные классы ферментов.
ATF — трансмембранный фактортранскрипции;
IкВ — ингибитор каппа В;
IкК — IкВ-киназа;
IRAK — киназа, ассоциированная с рецептором IL-1;
IRF — фактор транскрипции, индуцирующий интерфероновый ответ;
МАМР — ассоциированные с микроорганизмами молекулярные паттерны;
МАРК — митоген-активируемая протеинкиназа;
МАРКК — киназа МАРК;
МАРККК — киназа киназы МАРК;
NFkB — нуклеарный фактор каппа В;
TLR — Toll-подобные рецепторы;
TRAF6 — ассоциированный с TNF фактор 6.

Вирусные сигналы (дцРНК), преобразованные с помощью TLR3 и TLR7, извлекают гены с антивирусной активностью. «Подгонка» специфического транскрипционного ответа от определенных TLR-сигналов может быть дополнена адаптерными молекулами, взаимодействующими с TIR-доменом отдельных подгрупп TLR. Необходимо также помнить, что при инфекциях in vivo конкретный микроорганизм «предлагает» несколько МАМР клетке хозяина. Кишечная микрофлора имеет как грамотрицательных (ЛПС TLR4), так и грамположительных (ПГН TLR2) представителей. Многие из них относятся к жгутиковым (TLR5), и все, вероятно, имеют CpG-ДНК (TLR9).

Эти компоненты, как предполагают, высвобождаются при гибели организма. Более того, в процессе воспалительной реакции происходит повышение экспрессии эндогенных провоспалительных медиаторов, таких как IL-1 или TNF, что активирует сложные вторичные паттерны генной экспрессии.

Поскольку патогены и другие стрессорные факторы активируют врожденные провоспалительные пути (например, NFkB), задействованные в процессе клеточного воспаления, они одновременно стимулируют проапоптозные пути (опосредованные каспазами), предположительно приводящие к элиминации инфицированной или необратимо поврежденной клетки. Апоптоз имеет характерные морфологические признаки и генетически контролируемый врожденный механизм, посредством которого конкретные клетки могут самоуничтожаться, максимально сохраняя при этом окружающие их клетки.

Апоптоз осуществляется посредством целого арсенала эффекторных цистеинил-аспартат-специфических протеаз (каспаз), которые в активном состоянии осуществляют ограниченный протеолиз множества структурных и регуляторных протеинов, таким образом эффективно и безвредно (для окружающих тканей) «демонтируя» клетку и определяя характерные для апоптоза морфологические изменения. Этот процесс тщательно регулируется. Эффекторные каспазы существуют в неактивной форме зимогена до запуска каскада противоположно действующих инициирующих каспаз. Активация каспаз может происходить несколькими путями.

В случае внутреннего пути ряд клеточных стрессорных факторов (метаболический стресс, разрушение ДНК, прекращение действия факторов роста или гормонов) приводит к проникновению митохондриального цитохрома-с в цитозоль. Данный процесс контролируется балансом между про- и антиапоптозными членами семейства Всl-2. Эти протеины могут гетеродимеризоваться друг с другом, и, как считают, относительный избыток проапоптозных членов (по сравнению с антиапоптозными) позволяет образовывать митохондри-альную «пору», через которую выходит цитохром-с.

Присутствие цитохрома-с в цитоплазме определяет образование сложной структуры, называемой апоптосомой, которая необходима для активации инициирующей каспазы-9 и последующих эффекторных каспаз. В случае внешнего пути внеклеточные события, связывающие лиганды, приводят к активации комплексов рецепторов гибели клеток. Как правило, это члены семейства TNF-рецепторов (TNF-R, FAS, TRAIL и т.д.), опосредующих сборку протеинов, несущих мотив домена смерти.

Схема взаимодействия провоспалительных и проапоптозных путей
Активирующие взаимодействия обозначены стрелками, ингибирующие — линиями с ограничением.
NFkB — нуклеарный фактор каппа В.

Одним из них является TRADD (связанный с TNF-рецептором протеин домена смерти), который гомотипически взаимодействует со вторичными адаптерными протеинами, также содержащими домен смерти (например, со связанным с Fas протеином домена смерти). TRADD содержит эффекторный домен смерти (DED), который, в свою очередь, взаимодействует с протеинами, несущими DED, например с прокаспазой-8. Сборка прокаспазы-8, как считают, ведет к аутокаталитической активации каспазы-8 (согласно «модели индуцированной близости») и последующему распаду нижерасположенных эффекторных каспаз.

Благодаря недавно проведенным исследованиям стало известно, что TLR и NOD-протеины могут активировать внешний путь апоптоза и использовать большую часть той же сигнальной схемы. Эти открытия положили начало возникновению парадигмы, суть которой заключается в том, что, когда клетка сталкивается с каким-либо потенциально разрушительным для нее воздействием (микробным или физического характера, как, например, гипоксия), одновременно активируются провоспалительные и проапоптозные пути. Важно установление к настоящему времени того факта, что активация NFkB (и МАРКК) представляет собой путь выживаемости клетки. Исследования, проведенные на генетических моделях у мышей, подтвердили ключевую роль NFkB в процессе антиапоптозного контроля.

Мутантные мыши, утратившие субъединицу р65 NFkB, погибают внутриутробно из-за массивного апоптоза в тканях печени. У породы мышей, имеющих только нулевые аллели IkKb в энте-роцитах кишечника, в норме не выявляются какие-либо аномалии, но в условиях системного стресса (транзиторной ишемии кишечника) отмечается массивный апоптоз энтероцитов. Фармакологическое ингибирование NFkB, потенциального проапоптозного стимулирующего фактора, используют в качестве химиотерапевтического воздействия. Почему же активация NFkB необходима для выживаемости клетки?

Помимо индуцирования NFkB провоспалительных медиаторов его активация одновременно вызывает индукцию анти-апоптозных эффекторных протеинов (например, членов семейства Al, cFLIP, Bcl, а также ингибиторов белков апоптоза), которые нужны для блокирования апоптозного сигнала на многих контрольных этапах процесса и прерывания активации каспазы. В таких условиях апоптоз останавливается и идет процесс клеточного воспаления.

С другой стороны, в случае ослабления провоспалительного сигнала под воздействием определенных стрессорных факторов активация каспазы может иметь преимущество: активированные каспазы могут действовать по принципу отрицательной обратной связи на пути выживания, разрушая сигнальных посредников воспаления. В этих условиях происходит апоптоз подверженных стрессу клеток, которые саморазрушаются (без лизиса), уничтожая чужеродные бактерии и не вызывая вторичной воспалительной реакции.

Многочисленные микробные и вирусные патогены выделяют белки-эффекторы, подавляющие активацию путей NFkB и МАРК. Именно так действует механизм иммуносупрессии и индукции апоптоза в регуляторных клетках. В контексте клеточного стресса указанные данные заставляют быть осторожными при назначении противовоспалительных препаратов.

Пути активации апоптоза
Активирующие взаимодействия обозначены стрелками, ингибирующие — линиями с ограничением.
DD — домен смерти;
DED — эффекторный домен смерти;
FADD — связанный с Fas протеин домена смерти;
IкК—IкВ-киназа;
IAP — ингибиторы белков апоптоза;
IRAK — киназа, ассоциированная с рецептором IL-1;
МАМР — ассоциированные с микроорганизмами молекулярные паттерны;
NFkB — нуклеарный фактор каппа В;
TLR — Toll-подобные рецепторы;
TRADD — связанный с TNF-рецептором протеин домена смерти;
TRAF6 — ассоциированный с TNF фактор 6.

- Читать далее "Состояние иммунитета эпителия кишечника у недоношенных новорожденных детей"


Оглавление темы "Иммунная система желудочно-кишечного тракта":
  1. Врожденный иммунитет кишечника: участие эпителия
  2. Антимикробные пептиды кишечника - функции, задачи в иммунной системе
  3. Эпителиальный контроль бактерий в кишечнике: МАМР и PRR
  4. Патогенез пути NFKB/Rel в реакции эпителия кишечника на бактерии
  5. Схема пути MAPK в реакции эпителия кишечника на бактерии
  6. Схема пути IRF в реакции эпителия кишечника на бактерии
  7. Иммунный ответ эпителия кишечника на бактерии и пути активации апоптоза
  8. Состояние иммунитета эпителия кишечника у недоношенных новорожденных детей
  9. Функция антимикробных пептидов кишечника у недоношенных новорожденных детей
  10. Состояние воспалительной реакции кишечника у недоношенных новорожденных детей
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта