Причины язвенного некротизирующего энтероколита (ЯНЭК) у недоношенных новорожденных детей
Язвенный некротизирующий энтероколит представляет собой некротическое воспаление, которое отмечается преимущественно у недоношенных детей после введения энтерального питания.
Точные патофизиологические механизмы пока еще плохо изучены, но известно, что основными факторами риска ЯНЭК являются недоношенность, бактериальная колонизация, энтеральное питание и нарушение кровотока в кишечнике.
Известно, что кишечник плода подвергается воздействию амниотической жидкости, содержащей гормоны и пептиды, которые могут играть определенную роль в созревании кишечника. На стадии плода кишечник в норме защищен благодаря стерильному окружению и может быть не готов ко встрече с бактериальной инфекцией.
К моменту начала бактериальной колонизации и энтерального питания ЖКТ недоношенного ребенка может еще не достичь стадии полного созревания, что ведет к увеличению риска возникновения ЯНЭК. Одна из гипотез заключается в том, что повреждение кишечника при ЯНЭК может быть результатом колонизации особо чувствительного кишечника недоношенного ребенка патогенными бактериями, что приводит к повреждению слизистой оболочки и вызывает чрезмерную воспалительную реакцию.
Желудочно-кишечный тракт недоношенного ребенка отличается незрелостью. Такие дети подвергаются воздействию меньшего количества микроорганизмов, способствующих созреванию кишечника, и, напротив, имеют контакт с большим спектром патогенных микроорганизмов, повышающих в совокупности риск возникновения сепсиса или ЯНЭК. Более того, имеющиеся на настоящий момент данные позволяют говорить о неспособности незрелого кишечника плода или недоношенного ребенка подавлять воспалительный ответ.
Эпителиальные клетки незрелого кишечника проявляют чрезмерный ответ на действие как эндогенных медиаторов воспаления (например, TNF-a или IL-1b), так и экзогенных медиаторов воспаления (например, бактерий). Такой чрезмерный ответ может отмечаться при действии как комменсальных, так и патогенных бактерий. Исследования, в которых сравнивали ответы эпителиальных клеток кишечника плода и взрослого человека, показали отсутствие различий в экспрессии рецепторов на эти медиаторы воспаления, но у незрелых энтероцитов была отмечена стимуляция NFKB-сигнала из-за сниженной экспрессии его ингибитора IкВ.
К тому же было показано, что иммунные клетки собственной пластинки слизистой оболочки (lamina propria) или периферической крови могут ограничивать экспрессию провоспалительных генов, несмотря на индукцию NFKB-сигнала бактериями. Таким образом, недоношенные дети с незрелой иммунной системой составляют группу риска по формированию провоспалительного ответа в дальнейшей жизни.
Увеличение NFKB-сигнала ведет к повышению продукции IL-8 — хемокина, который стимулирует миграцию нейтрофилов из сосудов в интерстиций, может напрямую активировать нейтрофилы и регулировать экспрессию молекул адгезии нейтрофилов. Таким образом, рекрутируя и активируя иммунные клетки, IL-8 может играть важную роль в воспалении. Исследования, проведенные ранее, показали, что уровень IL-8 сыворотки значительно увеличивается в первые 24 час в случае тяжелого течения ЯНЭК.
Данные гистологических исследований кишки, полученные при ее резекции по поводу острого ЯНЭК, показывают стимуляцию мРНК IL-8 во всех слоях слизистой и мышечной оболочек и кишечном эпителии по сравнению с изменениями, выявленными у детей с другими воспалительными заболеваниями или без таковых.
Проведенные исследования также демонстрируют различный ответ на действие бактериальных токсинов у незрелых энтероцитов ребенка и зрелых энтероцитов взрослого. Было показано повышение экспрессии рецепторов на токсин холеры и снижение ее на токсин Шига и токсин A Clostridium difficile.
В дополнение к этому последние исследования выявили увеличенное поступление токсина в незрелые энтероциты. Путем эндоцитоза, проходя через клатриновую сеть, токсин быстро попадает в незрелые энтероциты, что отличается от более медленного попадания токсина посредством кавеол и рафт в энтероциты взрослого. Этим можно объяснить более быстрое течение заболевания у младенцев по сравнению с детьми старшего возраста. Ускоренный эндоцитоз может увеличивать способность клеток быстро растущего незрелого кишечника поглощать интактные гормоны и факторы роста.
В то же время незрелый кишечник не в состоянии дифференцировать полезные вещества и вредные микроорганизмы, токсины и антигены, что увеличивает риск возможного негативного воздействия.
Роль бактерий в развитии язвенного некротизирующего энтероколита (ЯНЭК)
Несмотря на то что описаны многие случаи ЯНЭК, до сих пор не выявлена связь этого заболевания с каким-либо определенным микроорганизмом. Неясно, являются ли бактерии первичным фактором возникновения ЯНЭК или они играют роль пассивного участника, проникающего в стенку кишечника при нарушении барьерной функции его слизистой оболочки. Присутствие бактерий является предпосылкой к возникновению ЯНЭК; в исследованиях показана роль профилактического назначения антибиотиков в снижении частоты возникновения ЯНЭК.
Таким образом, ведущая роль при лечении ЯНЭК принадлежит антибактериальной терапии. Однако нельзя считать ЯНЭК инфекционной патологией в чистом виде. Более правильно говорить о чрезмерном воспалительном ответе на присутствие бактерий с развитием септического процесса или без такового, поскольку лишь у 30% детей с этой патологией посевы крови оказываются положительными.
Многочисленные исследования показали, что у младенцев с ЯНЭК не определяются в ЖКТ какие-либо нехарактерные микроорганизмы. Чаще всего в посевах кала больных детей выявляется «ожидаемая» микрофлора (например, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterococcus spp., Clostridium spp. и коагулазонегативные Staphylococcus spp.). Известно, что организм хозяина имеет рецепторы, реагирующие на определенные свойства бактерий.
Кроме того, специальные исследования показали, что микроорганизмы могут «чувствовать» внутреннюю среду организма хозяина и становиться более вирулентными с целью выживания в истощенном или испытавшем стресс организме. Вирулентность бактерий формируется в результате комплексного действия сигналов, регулирующих экспрессию генов вирулентности. Этот процесс зависит от количества бактерий и увеличения их роста. Исследования, проведенные на псевдомонадах, показали увеличение активности определяющего вирулентность фактора прикрепления РА-1 при «хирургическом стрессе», гипоксии кишечного эпителия, активации иммунитета организма хозяина.
РА-1 обусловливает повышенную проницаемость кишечного эпителия для цитотоксинов псевдомонад. Более того, было показано, что этот фактор вирулентности может быть индуцирован супернатантом из культуры эпителиальных клеток кишки при гипоксии. Это позволило говорить о чувствительности бактерий к фактору, секретируемому в окружающую бактерии среду, что может способствовать трансформации этих микроорганизмов в более вирулентные фенотипы.
Данный факт делает вероятным предположение о том, что эндогенная микрофлора наиболее тяжелых по состоянию младенцев является самой вирулентной. Это особенно важно, поскольку исследования, проведенные на модели петли тощей кишки «отнятого от груди» кролика, продемонстрировали патологические изменения, характерные для ЯНЭК. Особенно показательными были изменения штаммов Escherichia colt, подтвердившие мысль о возможном влиянии адгезии на частоту возникновения ЯНЭК.
