MedUniver Физиология человека
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Физиология человека:
Физиология
Физиология клетки
Эндокринная система
Пищеварительная система
Физиология клеток крови
Обмен веществ. Питание
Выделение.Функции почек
Репродуктивная функция
Сенсорные системы
Физиология иммунной системы
Система кровообращения
Дыхательная система
Видео по физиологии
Книги по физиологии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Эпигенетика и механизмы влияния задержки внутриутробного развития на нее

В то время как геномная ДНК является шаблоном нашей наследственности, именно настройка и регулировка ее экспрессии в конечном итоге приводят к сложному и уникальному многообразию организмов-эукариот. В последние годы растет число доказательств, в центре которых — роль «эпигенетического феномена» в регуляции экспрессии генов.

Эпигенетичесая регуляция (epi значит над) имеет отношение к изменениям в структуре экспрессии гена, которые могут наследоваться и обеспечиваются не изменениями в первичной последовательности нуклеотидов, а иными механизмами, которые в итоге приводят к значимым изменениям в экспрессии генов.

Эпигенетические феномены, вызывающие наследуемые стойкие изменения в экспрессии генов без изменения последовательности ДНК, являются основной характеристикой развития млекопитающих. Механизмы, лежащие в основе этих явлений, включают эпигенетические детерминанты структуры хроматина, такие как метилирование ДНК и ковалентные модификации гистонов.

Метилирование цитозина в положении С-5 происходит в 60-90% CpG-динуклеотидов генома позвоночных. Метилирование ДНК не является случайным, и богатые CpG-участки ДНК (так называемые островки CpG) часто остаются неметилированными. Островки CpG обычно имеют длину 0,2-1 килобаза и часто обнаруживаются в связи с генами, обеспечивающими правильное функционирование объекта, и тканеспецифическими генами. Метилирование ДНК этих CpG-динуклеотидов влияет на транскрипцию факторов связывания и приводит к изменению транскрипции мРНК.

Как это ни парадоксально, метилирование CpG в промоторной зоне обычно приводит к уменьшению экспресии, в то время как метилирование CpG в расположенной ниже кодирующей зоне связано с повышенной экспрессией.

Ковалентные модификации концевых фрагментов гистонов путем метилирования и ацетилирования обусловливают изменения третичной структуры, через которую структура хроматина в дальнейшем регулирует точки контакта фактора транскрипции с ДНК. Влияние метилирования гистонов Н3 и Н4 осуществляется не напрямую. Например, метилирование гистона Н3 лизина 9 (К9), как правило, приглушает экспрессию генов, способствует конденсации хроматина и инактивации генов.

Эпигенетика

И наоборот, метилирование гистона Н3 лизина 4 (К4) открывает хроматин и увеличивает экспрессию генов. Подобным образом ацетилирование гистонов-Н3 и Н4 обычно увеличивает экспрессию, активируя хроматин. По-видимому, в этом процессе действуют два механизма]. Первый механизм включает гиперацетилирование гистонов Н3 и Н4 длиной более десятка килобаз и увеличение потенциала для транскрипции. Второй механизм служит для того, чтобы инициировать транскрипцию индуцибельных генов и включает «локальное» ацетилирование гистонов Н3 и Н4.

Основным механизмом, посредством которого клетка может влиять на экспрессию гена или группы генов в течение продолжительного периода времени, является модификация эпигенетических детерминант структуры хроматина.

Недавно проведенные исследования на животных позволяют предположить, что эпигенетические феномены могут быть одним из механизмов, связывающих события, происходящие в раннем периоде жизни, с фенотипом, формирующимся в дальнейшем. Эта концепция основана на том, что многие сигнальные пути замыкаются на гисто-нах и что персистирование эпигенетических особенностей допускает наличие связи между событиями в раннем периоде жизни с заболеваемостью взрослых.

В исследованиях были использованы обе модели ЗВУР у крыс: модель недостаточного питания самок и модель маточно-плацентарной недостаточности. У плодов с ЗВУР измененные эпигенетические характеристики были обнаружены в почках, головном мозге и печени.

Из-за простоты исследования и актуальности в контексте резистентности к инсулину объектом внимания исследователей была главным образом печень. Например, на модели дефицита нутриентов у матери Lillycrop и соавт. обнаружили, что у крыс с ЗВУР в течение первых 6 дней жизни были изменены состояние метилирования ДНК и уровень мРНК глюкокортикостероидных рецепторов печени и рецептора активатора пролиферации пероксисом альфа.

Эпигенетика старения клеток

Fu и соавт. на модели маточно-плацентарной недостаточности провели два вида исследований. В первом из них группа сосредоточилась на общих характеристиках структуры хроматина печени и механизмах, посредством которых эти изменения происходят. Как правило, при ЗВУР в печени изменяются уровень донаторов метильных групп (например, S-аденозилметионина), а также экспрессия и локализация таких модифицирующих хроматин ферментов, как Dnmtl и гистон-ацетилаза 1. Это согласуется со снижением метилирования ДНК и гиперацетилированием гистонов.

Также Fu и соавт. продемонстрировали, что ЗВУР изменяет эпигенетические характеристики специфических печеночных генов на протяжении всего периода жизни крысы. Гены, которые изменяются у крыс при ЗВУР, — это PPAR-y-активатор-1, карнитин-пальмитол-трансфераза-1 и фосфатаза двойной специфичности 5. Изменения в последнем гене были отмечены к 120-му дню жизни и так же, как у людей, зависели от пола.

Эта последняя находка, касающаяся изменения эпигенетики и экспрессии фосфатазы двойной специфичности 5, была особенно интересной, поскольку фосфатаза двойной специфичности 5 регулирует сигнальную трансдукцию МАРК (важного фактора, определяющего как выживание клетки, что существенно в начальный период, так и чувствительность клеток печени к инсулину, потенциально приводящую к заболеваниям, вызванным резистентностью к инсулину). Многие исследователи ставили себе целью идентифицировать специфический ген, который обусловливает изменение фенотипа взрослого организма.

В результате многие группы ученых концентрируют свое внимание на специфических молекулах-эффекторах, которые напрямую влияют на метаболизм глюкозы или жира, и высказывают предположение о включенном или выключенном соответствующем процессе, что непосредственно приводит к возникновению заболеваний у взрослых. Полученные Fu и соавт. результаты исследований фосфатазы двойной специфичности 5 дают основания предполагать, что в изучаемом вопросе существуют едва уловимые вариации, касающиеся ЗВУР, которая, возможно, меняет чувствительность сигнальной трансдукции Erk, влияя на эпигенетику фосфатазы двойной специфичности 5 и последующую экспрессию мРНК. Этот сдвиг в проксимальную сторону сигнальной трансдукции нескольких ключевых клеточных процессов может тем самым инициировать относительно скоординированную адаптацию клетки.

Подводя итог, нужно отметить, что начинают появляться данные, позволяющие сделать предположение о ключевой роли таких эпигенетических модификаций структуры хроматина, как метилирование ДНК или модификация гистона, в развитии заболеваемости в постнатальном периоде у ребенка с задержкой роста или недостаточным питанием. Это особенно интересная сфера для научных исследований, поскольку если возможны вмешательства, воздействующие на эти эпигенетические модификации, то возможны и значительные изменения фенотипа. Остается только понять, приведут ли такие изменения к хорошим или плохим последствиям.
Другими словами, если с помощью диеты можно выключить «плохой» ген, то при изменении неспецифическим путем структуры хроматина, возможно, также выключится и «хороший» ген или включится «плохой» ген.

- Вернуться в оглавление раздела "физиология человека"


Оглавление темы "Последствия задержки внутриутробного развития (ЗВУР)":
  1. Дефицит цинка при задержке внутриутробного развития и его влияние на IGF-1
  2. Патология почек у взрослых при задержке внутриутробного развития (ЗВУР)
  3. Дисфункция эндотелия сосудов у взрослых при задержке внутриутробного развития (ЗВУР)
  4. Нарушения эндокринной системы при задержке внутриутробного развития (ЗВУР)
  5. Влияния питания недоношенных новорожденных детей на их болезни в будущем
  6. Механизмы апоптоза клеток и его регуляция
  7. Факторы влияющие на апоптоз клеток у человека
  8. Эпигенетика и механизмы влияния задержки внутриутробного развития на нее
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта