Эпигенетика и механизмы влияния задержки внутриутробного развития на нее
В то время как геномная ДНК является шаблоном нашей наследственности, именно настройка и регулировка ее экспрессии в конечном итоге приводят к сложному и уникальному многообразию организмов-эукариот. В последние годы растет число доказательств, в центре которых — роль «эпигенетического феномена» в регуляции экспрессии генов.
Эпигенетичесая регуляция (epi значит над) имеет отношение к изменениям в структуре экспрессии гена, которые могут наследоваться и обеспечиваются не изменениями в первичной последовательности нуклеотидов, а иными механизмами, которые в итоге приводят к значимым изменениям в экспрессии генов.
Эпигенетические феномены, вызывающие наследуемые стойкие изменения в экспрессии генов без изменения последовательности ДНК, являются основной характеристикой развития млекопитающих. Механизмы, лежащие в основе этих явлений, включают эпигенетические детерминанты структуры хроматина, такие как метилирование ДНК и ковалентные модификации гистонов.
Метилирование цитозина в положении С-5 происходит в 60-90% CpG-динуклеотидов генома позвоночных. Метилирование ДНК не является случайным, и богатые CpG-участки ДНК (так называемые островки CpG) часто остаются неметилированными. Островки CpG обычно имеют длину 0,2-1 килобаза и часто обнаруживаются в связи с генами, обеспечивающими правильное функционирование объекта, и тканеспецифическими генами. Метилирование ДНК этих CpG-динуклеотидов влияет на транскрипцию факторов связывания и приводит к изменению транскрипции мРНК.
Как это ни парадоксально, метилирование CpG в промоторной зоне обычно приводит к уменьшению экспресии, в то время как метилирование CpG в расположенной ниже кодирующей зоне связано с повышенной экспрессией.
Ковалентные модификации концевых фрагментов гистонов путем метилирования и ацетилирования обусловливают изменения третичной структуры, через которую структура хроматина в дальнейшем регулирует точки контакта фактора транскрипции с ДНК. Влияние метилирования гистонов Н3 и Н4 осуществляется не напрямую. Например, метилирование гистона Н3 лизина 9 (К9), как правило, приглушает экспрессию генов, способствует конденсации хроматина и инактивации генов.
И наоборот, метилирование гистона Н3 лизина 4 (К4) открывает хроматин и увеличивает экспрессию генов. Подобным образом ацетилирование гистонов-Н3 и Н4 обычно увеличивает экспрессию, активируя хроматин. По-видимому, в этом процессе действуют два механизма]. Первый механизм включает гиперацетилирование гистонов Н3 и Н4 длиной более десятка килобаз и увеличение потенциала для транскрипции. Второй механизм служит для того, чтобы инициировать транскрипцию индуцибельных генов и включает «локальное» ацетилирование гистонов Н3 и Н4.
Основным механизмом, посредством которого клетка может влиять на экспрессию гена или группы генов в течение продолжительного периода времени, является модификация эпигенетических детерминант структуры хроматина.
Недавно проведенные исследования на животных позволяют предположить, что эпигенетические феномены могут быть одним из механизмов, связывающих события, происходящие в раннем периоде жизни, с фенотипом, формирующимся в дальнейшем. Эта концепция основана на том, что многие сигнальные пути замыкаются на гисто-нах и что персистирование эпигенетических особенностей допускает наличие связи между событиями в раннем периоде жизни с заболеваемостью взрослых.
В исследованиях были использованы обе модели ЗВУР у крыс: модель недостаточного питания самок и модель маточно-плацентарной недостаточности. У плодов с ЗВУР измененные эпигенетические характеристики были обнаружены в почках, головном мозге и печени.
Из-за простоты исследования и актуальности в контексте резистентности к инсулину объектом внимания исследователей была главным образом печень. Например, на модели дефицита нутриентов у матери Lillycrop и соавт. обнаружили, что у крыс с ЗВУР в течение первых 6 дней жизни были изменены состояние метилирования ДНК и уровень мРНК глюкокортикостероидных рецепторов печени и рецептора активатора пролиферации пероксисом альфа.
Fu и соавт. на модели маточно-плацентарной недостаточности провели два вида исследований. В первом из них группа сосредоточилась на общих характеристиках структуры хроматина печени и механизмах, посредством которых эти изменения происходят. Как правило, при ЗВУР в печени изменяются уровень донаторов метильных групп (например, S-аденозилметионина), а также экспрессия и локализация таких модифицирующих хроматин ферментов, как Dnmtl и гистон-ацетилаза 1. Это согласуется со снижением метилирования ДНК и гиперацетилированием гистонов.
Также Fu и соавт. продемонстрировали, что ЗВУР изменяет эпигенетические характеристики специфических печеночных генов на протяжении всего периода жизни крысы. Гены, которые изменяются у крыс при ЗВУР, — это PPAR-y-активатор-1, карнитин-пальмитол-трансфераза-1 и фосфатаза двойной специфичности 5. Изменения в последнем гене были отмечены к 120-му дню жизни и так же, как у людей, зависели от пола.
Эта последняя находка, касающаяся изменения эпигенетики и экспрессии фосфатазы двойной специфичности 5, была особенно интересной, поскольку фосфатаза двойной специфичности 5 регулирует сигнальную трансдукцию МАРК (важного фактора, определяющего как выживание клетки, что существенно в начальный период, так и чувствительность клеток печени к инсулину, потенциально приводящую к заболеваниям, вызванным резистентностью к инсулину). Многие исследователи ставили себе целью идентифицировать специфический ген, который обусловливает изменение фенотипа взрослого организма.
В результате многие группы ученых концентрируют свое внимание на специфических молекулах-эффекторах, которые напрямую влияют на метаболизм глюкозы или жира, и высказывают предположение о включенном или выключенном соответствующем процессе, что непосредственно приводит к возникновению заболеваний у взрослых. Полученные Fu и соавт. результаты исследований фосфатазы двойной специфичности 5 дают основания предполагать, что в изучаемом вопросе существуют едва уловимые вариации, касающиеся ЗВУР, которая, возможно, меняет чувствительность сигнальной трансдукции Erk, влияя на эпигенетику фосфатазы двойной специфичности 5 и последующую экспрессию мРНК. Этот сдвиг в проксимальную сторону сигнальной трансдукции нескольких ключевых клеточных процессов может тем самым инициировать относительно скоординированную адаптацию клетки.
Подводя итог, нужно отметить, что начинают появляться данные, позволяющие сделать предположение о ключевой роли таких эпигенетических модификаций структуры хроматина, как метилирование ДНК или модификация гистона, в развитии заболеваемости в постнатальном периоде у ребенка с задержкой роста или недостаточным питанием. Это особенно интересная сфера для научных исследований, поскольку если возможны вмешательства, воздействующие на эти эпигенетические модификации, то возможны и значительные изменения фенотипа. Остается только понять, приведут ли такие изменения к хорошим или плохим последствиям.
Другими словами, если с помощью диеты можно выключить «плохой» ген, то при изменении неспецифическим путем структуры хроматина, возможно, также выключится и «хороший» ген или включится «плохой» ген.
