Нарушения миграции энтеральной нервной системы при болезни Гиршпрунга
Вероятнее всего, наиболее изученной нейронной патологией кишечника у новорожденных является болезнь Гиршпрунга. Подробное молекулярное исследование этого патологического состояния позволило лучше понять регуляцию нормального созревания кишечника.
Болезнь Гиршпрунга фенотипически характеризуется отсутствием ганглиев в подслизистом и межмышечных сплетениях дистального отдела кишечника. Это полигенное нарушение обусловлено мутациями многих генов, контролирующих функцию тирозинкиназы и нейротрофинов, которые регулируют дифференцировку нейронов, созревание и связывание с рецептором тирозинкиназы.
К болезни Гиршпрунга могут привести мутации в генах SOX10, ret, gdnf, ntn, ednrb, edn3 и ece1.
В таблице перечислены известные генные мутации, которые приводят к болезни Гиршпрунга у человека. SOX10, фактор транскрипции, вырабатывается клетками нервного гребня до и во время колонизации кишки.
Клетки нервного гребня, не имеющие SOX10, погибают во время миграции, и энтеральной нервной системой (ЭНС) не развивается. При гомозиготной мутации наступает летальный исход in utero; гетерозиготная мутация приводит к аганглиозу дистального отдела кишечника. Примерно у 50% младенцев с болезнью Гиршпрунга в семейном анамнезе и у 20%, имеющих ненаследственную болезнь, есть мутации RET-протоонкогена или генов, кодирующих для него лиганды, GDNF и нейротурина.
Сигнальный путь RET способствует выживанию, пролиферации и дифференцировке клеток нервного гребня. У оставшихся 30% младенцев с болезнью Гиршпрунга присутствуют мутации в другом сигнальном пути с эндотелином-3, рецептором эндотелина-3 и ферментом, преобразующим эндотелии.
Другие нейронные дисплазии кишечника, как полагают, также являются фенотипическими проявлениями недостаточности нормальной миграции и/или дифференцировки. Диагноз «болезнь Гиршпрунга» обычно устанавливают в неонатальном периоде, а дисплазии проявляют себя в периодах младенчества и раннего детства клиникой запоров и замедлением времени транзита по кишечнику.
У пациентов с дисплазией типа А присутствует незрелость или гипоплазия симпатических нервов энтеральной нервной системой (ЭНС). Дисплазия типа В связана со множеством микроскопических находок, включая гиперганглиоз, увеличение и эктопию ганглиев. У пациентов со множественной эндокринной неоплазией типа 2В, являющейся доминантно наследуемым нейроэндокринным заболеванием, часто выявляют мутации RET-онкогена.
Первоначально полагали, что болезнь Гиршпрунга ограничена только энтеральной нервной системой (ЭНС). Однако это заболевание также может сочетаться с вегетативной дисфункцией или быть частью синдромов множественной эндокринной неоплазии, Ваарденбурга или Хаддад (с центральной гиповентиляцией). Не менее чем у 28% пациентов с болезнью Гиршпрунга также выявляют неврологические, мочеполовые, скелетные или сердечно-сосудистые аномалии, в связи с чем болезнь Гиршпрунга включена в более широкую диагностическую категорию нейрокристопатий.
