Формирование поджелудочной железы у плода - эмбриогенез, морфогенез
Морфогенез поджелудочной железы человека начинается на 30-й день гестации. Формирование поджелудочной железы сначала сопровождается появлением на противоположных поверхностях головной кишки дорсальной и вентральной панкреатических почек. По мере увеличения эпителиальных почек происходит формирование древовидной системы протоков за счет их прогрессивного роста и ветвления.
Вследствие дальнейшего роста и вращения развивающейся кишечной трубки две панкреатические почки двигаются навстречу друг другу и сливаются на сроке гестации около 7 нед.
Сначала в железе определяются отдельные эндокринные клетки, а затем формируются островки поджелудочной железы. На сроке гестации около 20 нед в экзокринной части поджелудочной железы появляются признаки ферментативной активности. Собственно секреция начинается на 5-м месяце внутриутробного развития, причем продукция каждого из ферментов имеет индивидуальные особенности.
Развитие поджелудочной железы представляет собой один из классических примеров взаимодействия эпителия и мезенхимы. Было продемонстрировано, что для роста и дифференцировки поджелудочной железы необходимо присутствие мезенхимы, несмотря на то что как эндокринные, так и экзокринные клетки формируются из энтодермы головной кишки.
При изучении развития изолированных энтодермы и мезенхимы в различных условиях культивирования in vitro обнаружено, что «по умолчанию» идет дифференцировка поджелудочной железы, приводящая к образованию эндокринных клеток. В то же время для полноценного органогенеза железы необходимо совместное действие внеклеточного матрикса и мезенхимных факторов.
Дорсальная, или спинная, панкреатическая почка развивается в зоне, где экспрессия Shh подавляется факторами, продуцируемыми дорсальной областью хорды. Способность реагировать на регулирующие сигналы определяется изначальной экспрессией ряда энтодермальных факторов, таких как HNF1b, HNF3a иb (FoxAl и FoxA2), HNF4a, HNF6, GATA4, GATA5 и GATA6. Некоторые из указанных факторов контролируют экспрессию панкреатодуоденального гомеобокса 1 (Pdx-1).
Препанкреатическая энтодерма экспрессирует два уникальных гена — pdx-1 и blх-9. Одним из наиболее ранних признаков возникновения поджелудочной железы является экспрессия клетками панкреатической почки гена pdx-1. Клетки-предшественники, экспрессирующие ген pdx-1, дают начало всем клеткам поджелудочной железы.
Установлено, что различные факторы контролируют спецификацию дорсального и вентрального отделов поджелудочной железы, при этом экспрессия blx-9 в дорсальной препанкреатической энтодерме предшествует экспрессии pdx-1. У мышей при отсутствии Н1х-9 дорсальная препанкреатическая энтодерма не способна экспрессировать Pdx-1, вследствие чего не формируется дорсальная (спинная) панкреатическая почка.
Вентральная (брюшная) часть поджелудочной железы при этом характеризуется формированием всех четырех типов гормонпродуцирующих клеток островков Лангерганса, однако в существенно меньшем количестве.
Установлено, что белок PDX-1 вырабатывается в эпителии двенадцатиперстной кишки, расположенном в непосредственной близости к панкреатическим почкам, а также в эпителии самих панкреатических почек. У мышей с делецией гена pdx-1 при нормальном развитии всех отделов ЖКТ и всего тела в целом поджелудочная железа не формировалась.
Другая группа исследователей, независимо получивших мышей с нокаутом гена pdx-1, установила, что дорсальная почка поджелудочной железы формировалась, однако ее дальнейшее развитие прекращалось. Дефект развития, связанный с нокаутом гена pdx, ограничен эпителием, в то время как мезенхимные клетки в отсутствие pdx дифференцируются нормально.
Кроме того, у мышей с нокаутом гена pdx наиболее проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки развивался аномально: в нем формировались везикулярные структуры, покрытые кубическим эпителием, а не ворсины с цилиндрическим эпителием. Это свидетельствует о том, что pdx-1 оказывает влияние на дифференцировку клеток на значительно большей площади, чем область, из которой развивается поджелудочная железа, что согласуется с ранее обозначенной зоной экспрессии указанного гена. Описана врожденная агенезия поджелудочной железы у человека, связанная с делецией единичного нуклеотида в гене pdx-1.
Сигнальный путь Notch определяет клетки, которые должны дифференцироваться в эндокринные. Предшественники эндокринных клеток временно экспрессируют нейрогенин (ngn) 3, который блокируется влиянием сигнального пути Notch. У мышей при отсутствии ngn3 исчезает способность к формированию любых эндокринных клеток.
С другой стороны, чрезмерная экспрессия ngn3 приводит к дифференцировке всей ткани поджелудочной железы в эндокринные клетки. Клетки, в которых экспрессия ngn3 блокируется сигнальным путем Notch, трансформируются в экзокринные. Для окончательной дифференцировки в экзокринные клетки необходимо присутствие дополнительного фактора — Р48.
У мышей с выключенной экспрессией Р48 отсутствует экзокринная часть поджелудочной железы, однако эндокринные островки полностью сформированы. Экспрессия ngn3 определяет экзокринную функцию клеток, однако период развития и характер взаимодействия с другими главными факторами, определяющими дифференцировку четырех основных типов эндокринных клеток, остаются неизученными. Более детальное описание современных представлений о молекулярных механизмах развития поджелудочной железы изложено в нескольких обзорах.
