MedUniver Физиология человека
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Физиология человека:
Физиология
Физиология клетки
Эндокринная система
Пищеварительная система
Физиология клеток крови
Обмен веществ. Питание
Выделение.Функции почек
Репродуктивная функция
Сенсорные системы
Физиология иммунной системы
Система кровообращения
Дыхательная система
Видео по физиологии
Книги по физиологии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Патогенез болезни Гиршпрунга - эмбриогенез, морфогенез

Наиболее интенсивно изучаемый аспект развития толстой кишки — механизм возникновения болезни Гиршпрунга, которая характеризуется отсутствием клеток внутренних парасимпатических ганглиев, располагающихся как в подслизистом сплетении (Мейсснера), так и в межмышечном сплетении (Ауэрбаха) задней кишки. Развитие заболевания связано с неспособностью клеток нервного гребня мигрировать в направлении дистального отдела кишечной трубки, а в клиническом отношении заболевание представляет собой наиболее распространенную форму врожденной кишечной непроходимости.

Исследование, проведенное на модели мутантных мышей, позволило объяснить причину возникновения заболевания. При изучении мышей с наличием летальной мутации конечный, дистальный отдел кишечной трубки характеризовался врожденным отсутствием ганглиев. Отсутствие ганглиев в стенке толстой кишки явилось результатом неспособности мигрирующих клеток нервного гребня проникать через аномально утолщенную базальную пластину и нормально колонизировать развивающуюся кишечную трубку. Ламинин базальной пластины взаимодействует с рецепторами клеток нервного гребня и досрочно останавливает процесс миграции.

На различных мутантных линиях мышей продемонстрировано, что врожденный мегаколон у трансгенных мышей с избыточной экспрессией hoxa-4, по-видимому, возникает вследствие аномального взаимодействия между предшественниками кишечных нейронов и гладкомышечными клетками.

Генетические и молекулярные механизмы, лежащие в основе заболевания, представляют собой предмет интенсивного изучения, что нашло отражение в огромном числе публикаций, количество которых неуклонно увеличивается. Идентифицированы многочисленные мутации, наличие которых обусловлено развитием болезни Гиршпрунга. Обнаружены мутации кодирующих регионов, включая так называемые точечные миссенс- и нонсенс-мутации и делеции, что предполагает нарушение функции белков, образующихся в результате работы генов. Наиболее интенсивно были изучены мутации генов, кодирующих рецептор к тирозинкиназе (ген ret) и рецептор к эндотелину-В.

Ген ret представляет собой протоонкоген, кодирующий трансмембранный рецептор к тирозинкиназе. Лигандом для обозначенного рецептора является нейротрофический фактор, вырабатываемый глиальными клетками (GDNF), экспрессирующийся в развивающейся кишечной трубке. В настоящее время установлено, что GDNF связывается также с другим рецептором — GDNFRa — и обе молекулы вместе образуют сигнальный комплекс с белком Ret. Гомозиготные мыши с продукцией аномального белка Ret характеризуются недостаточностью киназы, необходимой для формирования кишечных ганглиев. У пациентов с болезнью Гиршпрунга обнаружено наличие многочисленных мутаций в гене ret. Подробный обзор структуры и функции Ret-рецептора опубликован Manie и соавт..

Генетика болезни Гиршпрунга

Направленное повреждение гена, кодирующего рецептор к эндотелину-В, сопровождалось рождением мышей с мегаколоном и отсутствием ганглиев, что свидетельствует о важной роли данного рецептора, в том числе в процессах миграции и дифференцировки клеток нервного гребня, из которых и происходит формирование кишечных ганглиев. Кроме того, дефекты Ret-рецепторов и рецепторов к эндотелину-В, дефицит лигандов GDNF и эндотелина-3, так же как и дефицит эндотелинпревращающего фермента, приводят к формированию у мышей фенотипа, аналогичного болезни Гиршпрунга. Независимо от описанных комплексов рецептор/лиганд у пациентов с болезнью Гиршпрунга обнаружена мутация фактора Sox-10 — фактора транскрипции, экспрессирующегося в клетках нервного гребня на ранних стадиях развития.

В противоположность ранее использовавшимся лабораторным моделям в последнее время экспериментальные исследования выполняют на мышах, у которых отсутствуют Ret-рецепторы вследствие мутаций, обладающих доминантным негативным эффектом. В результате такие мыши являются фенотипической копией, соответствующей болезни Гиршпрунга у человека. В настоящее время у человека идентифицировано 11 генов болезни Гиршпрунга, значение которых в развитии заболевания неодинаково, и несколько других генов выявлено у мышей, у которых мутации сопровождаются развитием заболевания, идентичного болезни Гиршпрунга.

Основной фактор, приводящий к развитию болезни Гиршпрунга, — мутация гена ret. Данная мутация обнаруживается с частотой до 50% в случае наследственной формы заболевания и только лишь 20% — при спорадическом варианте. Недавно было продемонстрировано, что мутация в регуляторном фрагменте гена ret также влияет на предрасположенность к рассматриваемому заболеванию.

Анализ последовательности локуса гена ret позволил установить наличие полиморфизма, сопряженного с развитием заболевания и локализованного в консервативной области, ответственной за связывание с фактором транскрипции и, вероятно, вовлеченной в регуляцию транскрипции. Подробное описание современного состояния исследования генетических основ болезни Гиршпрунга можно найти в базе данных Менделевского наследования у человека (Mendelian Inheritance in Man).

Определение значения взаимосвязанных процессов пролиферации, миграции и функции клеток нервного гребня было одним из этапов в понимании механизмов развития болезни Гиршпрунга. Изучение изолированных стволовых клеток нервного гребня с использованием в качестве модели лабораторных мышей стало отправной точкой в объяснении некоторых процессов. Iwashita и соавт. выделили стволовые клетки нервного гребня из кишки эмбрионов крыс и исследовали экспрессию генов с использованием технологии микрочипов. Ученые обнаружили, что идентифицированные ранее гены, ассоциированные с развитием болезни Гиршпрунга, были в стволовых клетках нервного гребня активированы.

Полученные результаты подтверждали методы полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией, проточной цитометрии и функционального анализа. В экспериментах in vitro было продемонстрировано, что GDNF способствует клеточной миграции, но не влияет на пролиферацию и жизнеспособность клеток. Представленные данные также свидетельствуют о взаимодействии сигнальных путей GDNF и эндотелина в регуляции процесса миграции стволовых клеток нервного гребня. Возможность применения стволовых клеток нервного гребня в терапии исследована в экспериментах, в которых было продемонстрировано эффективное встраивание трансплантированных клеток в кишечник мышей с дефектами рецепторов к эндотелину и Ret-рецепторов.

В настоящее время установлены основные регуляторы развития ЖКТ, а также некоторые гены, необходимые для обеспечения эпителиально-мезенхимного взаимодействия — фундаментального механизма эмбрионального развития. Анализ паттернов экспрессии генов box позволяет предположить их участие в процессе формирования ЖКТ. Белки семейства hedgehog влияют на некоторые аспекты формирования ЖКТ в период раннего эмбрионального развития. Целенаправленная делеция отдельных генов, участвующих в формировании кишки, за счет создания мутантных животных выявила важную регулирующую роль продукции BMP в процессах клеточной пролиферации, возникновения характерной морфологии ворсин и определения местоположения крипт. Дальнейшее изучение генов, участвующих в регуляции механизмов развития ЖКТ, должно способствовать более глубокому пониманию процессов патогенеза и выработке новых подходов к лечению заболеваний ЖКТ.

Рентгенограмма при болезни Гиршпрунга

- Читать далее "Регуляция активности генов через питание - диету. Физиологические основы"


Оглавление темы "Генетика желудочно-кишечного тракта":
  1. Значение сигнального пути WNT в регуляции стволовых клеток тонкой кишки
  2. Роль сигнального пути белков морфогенеза костной ткани (BMP) в дифференциации стволовых клеток тонкой кишки
  3. Генетическая регуляция дифференцировки стволовых клеток тонкой кишки
  4. Микроокружение стволовых клеток тонкой кишки - ниша
  5. Формирование толстой кишки у плода - эмбриогенез, морфогенез
  6. Патогенез болезни Гиршпрунга - эмбриогенез, морфогенез
  7. Регуляция активности генов через питание - диету. Физиологические основы
  8. Генетика контроля питания скелетных мышц. Влияние диеты на мышцы
  9. Влияние содержимого кишечника на гены эпителиальных клеток кишечника
  10. Влияние продуктов питания на полярность эпителия кишечника
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта