MedUniver Физиология человека
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Физиология человека:
Физиология
Физиология клетки
Эндокринная система
Пищеварительная система
Физиология клеток крови
Обмен веществ. Питание
Выделение.Функции почек
Репродуктивная функция
Сенсорные системы
Физиология иммунной системы
Система кровообращения
Дыхательная система
Видео по физиологии
Книги по физиологии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Белки семейства MutL, MutS и Cdk в развитии ооцитов. Мутации

Процессы обнаружения и исправления ошибок ДНК белками семейств MutL и MutS сохранились неизменными в ряду организмов от дрожжевых грибов до человека. Считают, что гетеродимерные протеиновые комплексы MutL и MutS активируют репарацию молекул ДНК. Хотя гомологи MutL и MutS у позвоночных (Mlh и Mls соответственно) известны в основном как факторы, поддерживающие стабильность генома и защиту организма от образования опухолей, исследования по направленному мутагенезу генов у мышей показали, что Mlhl, Mlh3, Msh4 и Msh5 необходимы для осуществления процессов мейоза у особей как мужского, так и женского пола.

Гомозиготные по мутациям Mlhl и Mlh3 самки характеризовались одним и тем же фенотипом бесплодия, при котором яичники новорожденной самки выглядели вполне нормальными, с достаточным количеством фолликулов на разных стадиях развития. Тем не менее было существенно снижено количество ооцитов, способных завершить первое и второе деления мейоза и начать развитие двухклеточных эмбрионов. И Mlhl, и Mlh3 совместно расположены с хромосомами в пахитене и крайне важны для мейотической рекомбинации, что подтверждается снижением количества хиазм, образуемых в ооцитах этих мутированных мышей.

Несмотря на то что ооциты доходят до диплотены, хромосомы не конъюгируются и не могут стабильно присоединиться к биполярному веретену деления, что приводит к нарушениям формирования веретена, аномалиям или незавершению первого деления мейоза и невозможности оплодотворения. Более того, в ооцитах на стадии пахитены и у мышей, и у человека MLH1 и MLH3 служат молекулярными маркерами узелков рекомбинации, появляющихся на стадии диплотены и необходимых для кроссинговера.

Аналогично Msh4 и Msh5 также выполняют важнейшие функции в стадии пахитены профазы I. При этом изменения фенотипа при их мутациях даже более выраженные: особи женского пола с нокаутированными генами Msh4 и Msh5 характеризуются существенным снижением числа ооцитов ко 2-4-му дням после рождения. Их ооциты входят в лептотену и формируют синаптонемные комплексы, но неспособны осуществить полноценную конъюгацию в зиготене и войти в стадию диплотены. Такие ооциты подвергаются апоптозу, что приводит к атрезии фолликулов, снижению овариального резерва и преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН).

белки семейства MutL, MutS

И Msh4, и Msh5 сопряжены с хромосомами, способны образовывать гетеродимеры in vitro и осуществляют свои функции в одно и то же время в процессе конъюгации хромосом. Правомочность экстраполяции результатов этих исследований на человеческую модель подтверждается тем фактом, что MSH4 и MSH5 экспрессируются яичками и яичниками человека.

До сих пор неизвестны как механизмы действия белков Mlh и Msh, так и механизмы их связывания с хромосомами. Считается, что картина апоптоза ооцитов характеризуется патологией конъюгации хромосом или образования синапсов. Однако недавно проведенные исследования, в результате которых производилось двойное нокуатирование генов Spo11/Msh или Spo11/ Mlh, показали, что апоптоз ооцитов является следствием невозможности репарации двухцепочечных разрывов ДНК.

Spoil инициирует разрывы обеих цепей, необходимые для рекомбинации. В отсутствие мутации Spoil патологический фенотип при мутации Mshl- и Mlh5 был менее выражен и напоминал таковой при мутации Spoil. Аналогично Dmcl еще один белок, вовлеченный в процессы рекомбинации, и Atm-протеин (от англ. ataxia-teleangiectasia mutated — мутирующий при атаксии-телеангиэктазии) из группы белков детекции повреждений ДНК также необходимы для репарации разрывов двойной цепи; при их недостаточности сохраняющиеся разрывы приводят к апоптотзу ооцита.

Функции того или иного протеина можно лучше изучить, зная, с какими другими белками он связан, и уточнить природу их взаимодействия. Колокализация протеинов Mlhl, Scp3 и циклинзависимой киназы-2 (Cdk2) предполагает их взаимодействие или общность функций, особенно если учесть тот факт, что Scp3 и Cdk2 также необходимы для мейоза. Scp3 — ключевая белковая субъединица синаптонемного комплекса, удерживающая гомологичные хромосомы в паре и облегчающие конъюгациию.

Самки мышей, у которых отсутствует Scp3, субфертильны, так как многие их ооциты содержат унивалентые (неспаренные) хромосомы, у них отмечают патологию расхождения хромосом, и они дают лишь небольшой процент жизнеспособного потомства. Плодовитость таких мышей с возрастом снижается, что обусловливает интерес к этой модели как к инструменту изучения зависимой от возраста субфертильности и анеуплоидии, представляющих собой серьезную проблему репродукции человека.

Семейство белков Cdk. Cdk2 принадлежит к семейству белков Cdk, считающихся главными регуляторами клеточного цикла. Однако неожиданно оказалось, что особи с нокаутированным геном по Cdk2 жизнеспособны, т.е. Cdk2 не является необходимой для митоза в процессе развития живого организма, но крайне необходима в профазе I мейоза в ооцитах. У таких мышей в первые же дни после рождения отмечают утрату ооцитов и ПЯН. При различных молекулярных дефектах у мышей с нокаутированными генами Dmcl, Msh4, Msh5 и Atm обнаруживают сходный фенотип, вероятно, вследствие того, что их ооциты не могут войти в пахитену или завершить ее и следуют общим механизмам апоптоза.

В противоположность этому к 5-му дню после рождения все ооциты немутантных мышей переходят в стадию диплотены, где и остаются заблокированными до периовуляторного периода у половозрелых особей, после чего возобновляют и завершают мейотическое деление.

- Читать далее "Ранний фолликулогенез. Факторы транскрипции и блестящая оболочка"


Оглавление темы "Фолликулогенез":
  1. Развитие ооцитов. Профаза I мейоза
  2. Белки семейства MutL, MutS и Cdk в развитии ооцитов. Мутации
  3. Ранний фолликулогенез. Факторы транскрипции и блестящая оболочка
  4. Регуляция фолликулогенеза. Трансформирующий фактор роста бета (ТФР-b)
  5. Рекрутирование фолликулов. Влияние гонадотропинов на фолликулогенез
  6. Эстрогеновые рецепторы фолликулов. Циклин D-типа в фолликулогенезе
  7. Клетки яйценосного холмика - лучистый венец фолликула. Коннексин и щелевые контакты
  8. Механизмы задержки и возобновления мейоза в ооците
  9. Признаки готовности ооцитов к мейозу. Растворение герминативного пузырька (ГП)
  10. Мейотическое веретено деления. Точка сбора
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта