Клетки нашего организма, а их насчитывается около 1014, являются членами высокоорганизованного сообщества, численность которого регулируется не только их делением, но и гибелью. Клетки, ставшие ненужными организму или представляющие для него угрозу, совершают суицид, называемый запрограммированной гибелью клеток, или апоптозом. Этот процесс протекает с участием целого каскада протеолитических реакций, в результате которых клетка сжимается и сморщивается, ее цитоскелет разрушается, а мембрана приобретает такие свойства, благодаря которым макрофаги и другие фагоциты могут прикрепиться к ней, чтобы затем фагоцитировать и переварить клетку.
В отличие от апоптоза гибель клетки, обусловленная повреждением, обычно сопровождается ее набуханием и распадом вследствие утраты целостности мембраны. Этот процесс называют некрозом. Содержимое некротизированных клеток может изливаться наружу, вызывая воспалительную реакцию с повреждением соседних клеток, в то время как гибель путем апоптоза представляет собой высокоупорядоченный процесс, при котором клетка фрагментируется и поглощается фагоцитами, не успев излить свое содержимое наружу, поэтому лежащие рядом с ней клетки обычно не страдают.
Апоптоз начинается с активации семейства протеаз, которые в неактивированном состоянии называют прокаспазами, а в активированном — каспазами. Механизм активации этих ферментов достаточно сложен. Активированные каспазы вызывают расщепление и активацию других прокаспаз, которые запускают ферментативный каскад, приводящий к быстрому разрушению внутриклеточных белков. В результате происходит самоуничтожение клетки, а оставшиеся ее фрагменты быстро поглощают и переваривают близлежащие фагоциты.
Огромное количество клеток гибнет путем апоптоза при формировании органов и тканей во время внутриутробного развития. Однако и во взрослом возрасте апоптозу ежечасно подвергаются миллиарды клеток слизистой кишечника, костного мозга и других тканей, а на смену погибшим клеткам приходят новые. У здоровых взрослых людей между двумя этими процессами — апоптозом и появлением новых клеток — устанавливается строгое равновесие, без которого организм слишком быстро утрачивал бы или наращивал ткани. Недавние исследования показали, что нарушения апоптоза могут играть важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, а также опухолевого и аутоиммунного процессов.
Возможно, эффективность некоторых химиотерапевтических средств, с успехом используемых для лечения злокачественных новообразований, обусловлена их способностью вызывать апоптоз опухолевых клеток.
Стадия инициации апоптоза
Озлокачествление клеток организма
Злокачественное перерождение клеток всегда или почти всегда бывает обусловлено мутациями генов, контролирующих клеточный рост и деление, или их аномальной активацией. В случае появления в этих генах мутаций их называют онкогенами. В настоящее время выявлено около 100 таких онкогенов.
Кроме того, в клетке есть и антионкогены, подавляющие активность онкогенов. Инактивация или утрата клеткой антионкогена может привести к активации онкогенов и злокачественному перерождению клетки.
Среди всех мутантных клеток организма лишь очень немногие превращаются в злокачественные. Это обусловлено рядом причин. Во-первых, большинство мутантных клеток обладают слабой жизнеспособностью и быстро погибают. Во-вторых, среди выживших мутантных клеток лишь немногие развиваются в опухоль, поскольку большинство из них все же сохраняют нормальные механизмы обратной связи, предотвращающие избыточную пролиферацию.
В-третьих, большая часть злокачественных клеток уничтожается иммунной системой до того, как они образуют опухоль. Это уничтожение может происходить следующим образом. Ряд мутантных клеток вследствие изменений в генах начинают синтезировать измененные белки, которые активируют иммунную систему. Это приводит к продукции антител или появлению цитотоксических лимфоцитов, распознающих и уничтожающих опухолевые клетки. Подтверждением этому служит более чем пятикратное повышение риска злокачественных новообразований у больных, иммунная система которых подавлена, например вследствие применения иммунодепрессантов после трансплантации почки или сердца.
В-четвертых, для роста опухоли обычно требуется одновременная активация нескольких разных онкогенов. Например, избыточный рост клеточной линии, обусловленный активацией одного онкогена, может не привести к развитию опухоли в связи с отсутствием другого мутантного гена, отвечающего за ее васкуляризацию.
Каковы же причины изменения генов? Если учесть, что в организме ежегодно появляются триллионы новых клеток, то более правомочным был бы другой вопрос: почему у каждого из нас не появляются миллионы и миллиарды мутантных злокачественных клеток? В основном это обусловлено поразительной точностью, с которой происходит удвоение ДНК перед митозом, и процессами репарации и коррекции ДНК во время митоза. Тем не менее, несмотря на все врожденные механизмы защиты от мутантных клеток, они все же появляются, хотя на несколько миллионов нормальных клеток может приходиться всего одна злокачественная.
Таким образом, появление мутантных клеток — это не закономерность, а скорее случайность, и все онкологические заболевания можно рассматривать как следствие этих трагических случайностей. Однако риск появления мутантных клеток может многократно повышаться под действием ряда физических, химических и биологических факторов.
1. Хорошо известно, что ионизирующее излучение — рентгеновское, гамма-, альфа- и бета-излучение и даже ультрафиолет — предрасполагает к развитию опухолей. Радикалы и ионы, образующиеся в тканях под действием этого излучения, химически очень активны и поэтому могут повреждать цепи ДНК, вызывая множество мутаций.
2. Некоторые химические вещества обладают способностью вызывать мутации. Давно замечено, что производные разных анилиновых красителей способствуют развитию опухолей. Работники предприятий по изготовлению этих красителей, не выполняющие мер предосторожности, подвержены высокому риску злокачественных новообразований. Вещества, вызывающие злокачественное перерождение клеток, называют канцерогенами. Среди всех канцерогенов самой частой причиной смерти являются канцерогены табачного дыма. С ними связано около 25% случаев смерти от онкологических заболеваний.
3. К развитию опухоли может приводить механическое раздражение, например частое повреждение эпителия кишечника некоторыми видами пищи. Повреждение ткани стимулирует пролиферативную активность клеток, поэтому риск мутаций возрастает.
4. Во многих семьях четко прослеживается наследственная предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Как уже упоминалось, для развития опухоли в большинстве случаев требуется не одна, а две или более мутаций. Предполагается, что у представителей семей, где имеется предрасположенность к злокачественным новообразованиям, в геноме уже присутствуют один или несколько онкогенов, поэтому для развития у них опухоли требуется гораздо меньше мутаций, чем у остальных людей.
5. На лабораторных животных показано, что определенные вирусы могут вызывать те или иные злокачественные новообразования, включая лейкозы. Это может быть обусловлено двумя механизмами. В случае с ДНК-содержащими вирусами их геном может непосредственно встраиваться в геном клетки хозяина и таким образом вызывать мутацию и злокачественное перерождение этой клетки. Что касается РНК-содержащих вирусов, то сначала они на матрице РНК с помощью фермента обратной транскриптазы синтезируют ДНК, которая затем встраивается в геном клетки хозяина и вызывает ее злокачественное перерождение.
Отличительные свойства злокачественных клеток. Основные различия между нормальными и злокачественными клетками: (1) способность злокачественных клеток к неограниченному росту, которая может быть обусловлена отсутствием у них потребности в факторах роста, необходимых для пролиферации нормальных клеток; (2) слабость межклеточных контактов между многими видами злокачественных клеток, позволяющая им легко проникать в ткани и кровоток, а оттуда — в любые участки организма и формировать в них новые колонии опухолевых клеток; (3) способность некоторых опухолевых клеток к продукции ангиогенных факторов, вызывающих васкуляризацию опухоли и доставку необходимых для ее роста питательных веществ.
Почему злокачественные клетки губят организм? Ответить на этот вопрос несложно. Опухолевая ткань конкурирует с нормальными тканями за питательные вещества. Злокачественные клетки непрерывно пролиферируют, их численность день ото дня увеличивается, и вскоре они начинают поглощать все питательные вещества, которые требуются всему организму. В результате такой неравной конкуренции нормальные клетки постепенно погибают «голодной смертью».
