Регуляция иммунного ответа. Влияние интерлейкина-10 (IL-10) на имуннитет
Общепризнано, что иммунный ответ имеет две стороны — повреждающую и защитную. Противоинфекционный иммунный ответ нередко сопровождается сильными воспалительными реакциями. С целью ограничения повреждающего действия иммунной системой в отношении собственных клеток запускаются противовоспалительные механизмы. Как провоспалительные, так и противовоспалительные реакции являются нормальными компонентами иммунного ответа В результате скоординированного действия этих реакций осуществляется борьба против инфекций без развития иммунной патологии Важную роль в формировании противовоспалительного иммунного ответа играют антиген-стимулированные IL-10-продуцирующие регу-ляторные и натуральные супрессорные CD4 Т-клетки.
Натуральные супрессорные CD4 Т-клетки начинают формироваться в позднем внутриутробном периоде, независимо от иммунного ответа. После антигенной стимуляции они не продуцируют IL-2 и не могут пролиферировать, но приобретают иммуносупрессирующие свойства по отношению к CD4- и СD8-клеткам. Наивные CD4-клетки после контакта с натуральными регуляторами сами приобретают способность к супрессии — начинают продуцировать TGF-b и IL-10.
IL-10 является ключевым цитокином, продуцируемым рядом иммунокомпетентных клеток, в том числе регуляторными IL-10-продуцирующими и супрессорными натуральными CD4 Т-клетками.
IL-10-продуцирующие CD4 Т-клетки могут быть индуцированы in vitro и in vivo при антигенной стимуляции. У мышей эти клетки имеют сходные функциональные особенности с натуральными регуляторными Т-клетками (Tregs) — CD4CD25, поскольку они могут ингибировать пролиферацию наивных CD4 Т-клеток независимо от продукции IL-10 через непосредственный клеточный контакт. IL-10-продуцирующие Tregs (IL-10-Tregs) могут быть выделены из TCR-трансгенных, RAG-дефицитных (рекомбинантно активированные гены) мышей, у которых нет натуральных Tregs (N-Tregs) и у которых не экспрессируется спиралевидный транскрипционный фактор Foxp3, необходимый для дифференцировки N-Tregs.
IL-10-Tregs также называют индуцибельными Tregs; они могут происходить из CD4- и CD8-лимфоцитов в процессе иммунного ответа и не могут пролиферировать. IL-10-Tregs не могут передавать супрессивные свойства другим Т-клеткам, однако могут подавлять активацию АПК.
IL-10-Tregs ингибируют Т-клеточную экспансию in vivo у человека и у мышей при некоторых моделях заболеваний, таких как, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит через активацию IL-10-зависимого механизма. Описана также способность натуральных Tregs ингибировать развитие колитов путем продукции IL-10. Адоптивный перенос донорских CD4CD25 регуляторных Т-клеток у мышей предотвращал отторжение трансплантата после аллогенной костной пересадки костного мозга.
У людей IL-10-Tregs ограничивают иммунный ответ к антигенам Micobacterium tuberculosis и регулируют репликацию HIV. CD25 N-Tregs регулируют Т-клеточный ответ к HIV-1-специфическим антигенам. Оба типа иммунного ответа (ТЫ и Th2) могут регулироваться как IL-10-Tregs, так и натуральными Tregs. IFN-y-продуцирующие ТЫ клетки обладают способностью уничтожать внутриклеточный патоген, однако при этом могут провоцировать развитие воспалительных патологий. Тh2 клетки играют важную роль в регуляции ответа при гельминтозах, но продукция этими клетками IL-4, IL-5 и IL-13 может приводить к аллергическим манифестациям. К тому же, под воздействием натуральных супрессорных и IL-10-Tregs, Тh1 и Th2 клетки способны реципроктно (взаимно) регулировать дифференцировку и функцию друг друга. Установлено, что IL-10 также продуцируется В-лимфоцитами, макрофагами, ДК и другими Т-клетками, поскольку для многих типов клеток необходима регуляция иммунного ответа через продукцию этого цитокина.
При коинкубации плазмоцитоидных ДК с TNF-a, IL-1 и высокими концентрациями IL-10 ДК приобретают свойства превращать CD4- и CD8-клетки в IL-10-Tregs, экспрессирующие CD152; при культивировании плазмацитоидных ДК в присутствии IL-3 + CD40L они приобретают способность дифференцировать CD8 в индуцибельные IL-10-Tregs.
Учитывая разнообразие антигенных специфичностей микроорганизмов и их способность мутировать под селективным давлением иммунитета, невозможно заранее предугадать, какие из антигенов будут востребованы иммунной системой для распознавания патогенов при инфекционном процессе. Однако иммунная система имеет механизмы формирования широкого и разнообразного набора специфичностей для борьбы с различными патогенами. Следствием этого процесса является то, что иммунная система способна не только распознавать, но и отвечать на собственные антигены, в результате чего могут возникнуть как легкие, так и тяжелые аутоиммунные расстройства. Нормальный иммунный ответ, адекватно направленный против патогена, также не исключает возможность возникновения нарушений в организме. Это может произойти из-за развития провоспалительных реакций, необходимых для эффективного удаления внедрившегося патогена. Сопутствующие нарушения, наблюдающиеся при этих процессах, иногда причиняют больше вреда хозяину, чем сам патоген, так как при этом продуцируется множество цитокинов Т-клетками, макрофагами и ДК. Данные клетки активируют эффекторный ответ и удаляют патогены, участвуя в провоспалительной и аутоиммунной патологии.
Удаление аутореактивных клонов при экспансии Т- и В-клеток, а также индукция анергии периферических лимфоцитов, реактивных к собственным тканям, рассматриваются как главный механизм формирования периферической толерантности. Вместе с тем, исключение сопутствующих нарушений в организме хозяина также достигается путем иммунной супрессии клеток с помощью популяции регуляторных Т-лим-фоцитов.
