Гипотеза двух сигналов. Схемы взаимодействия Т и В лимфоцитов
Предполагается далее, что первый сигнал в отсутствие второго вызывает состояние толерантности в В-клетке. Второй сигнал как бы снимает толерогенное действие первого сигнала и обеспечивает превращение В-лимфоцита-предшественника в зрелую антителообразующую клетку. Показано, например, что тимусзависимые антигены (эритроциты барана и гамма-глобулин птиц) вызывают паралич В-клетки при их введении бестимусным мышам (nude) (Mitchell е. а., 1974).
При стимуляции В-клеток гаптеном, конъюгированным с неиммуногенным носителем, иммунный ответ также не развивается (Katz е. а., 1974). Если же в такую систему добавить бактериальный липополисахарид или использовать тот же гаптен, конъюгированный с иммуногенным носителем, состояние толерантности снимается и в клетке индуцируется антителопродукция (Katz е. а., 1974).
Дальнейшее развитие гипотезы двух сигналов представлено в работах Ватсона с соавторами. Эти исследователи предположили наличие внутриклеточных медиаторов, обеспечивающих передачу сигналов с мембраны В-лимфоцита внутрь клетки. В результате первого сигнала в клетке повышается содержание цАМФ. Второй сигнал вызывает повышение уровня цГМФ. Увеличение отношения цАМФ/цГМФ инициирует биохимические процессы, обеспечивающие клеточную толерантность.
Снижение соотношения этих метаболитов приводит к индукции синтеза ДНК, пролиферации и созреванию антителообразующих клеток. Однако данная гипотеза не имеет прямых экспериментальных доказательств, и вопрос о роли циклических монофосфатов в индукции иммунного ответа активно изучается.
В настоящее время нет ясности по поводу конкретных межклеточных связей, обеспечивающих сигналы, активирующие В-клетку. Предложены разнообразные схемы последовательности кооперативных процессов, которые приводят к возникновению этих сигналов.
Одна из таких схем объясняет роль генетически детерминированных поверхностных структур (la-антигенов) при взаимодействии Т- и В-лимфоцитов (Sacks, Dickler, 1975). Согласно этой модели la-антигены на Т-клетках тесно связаны с местом специфического присоединения носителя, а la-антигены на В-клстках связаны с Fc-рецепторами. Т-клетка взаимодействует с носителем стимулирующего антигена, в результате чего от нее открепляется комплекс антиген — рецептор, в состав которого входит la-молекула.
Свободная группировка стимулирующего антигена, входящего в этот комплекс, обеспечивает его концентрирование на В-клетках, несущих иммуноглобулиновые рецепторы данной специфичности. Однако активация В-клетки произойдет лишь в том случае, если la-молекула, открепившаяся от Т-лимфоцита, найдет соответствующую la-молекулу на поверхности В-лимфоцита. Модель объясняет и дальнейшую регуляцию антителообразования. Активированная В-клетка дает клон антителопродуцентов. Синтезированные ими антитела связываются затем с антигеном, образуя комплексы, которые могут присоединяться к Fc-рецепторам на поверхности В-клеток. Поскольку допускалось, что Fc-рецептор тесно связан с поверхностным антигеном В-клеток, такое присоединение препятствует дальнейшему их взаимодействию с la-антигенами Т-клеток. Активация В-клеток, таким образом, прекращается.
