Вариабельные области тяжелых цепей антител. Гены вариабельных областей тяжелых цепей
Выше были приведены доказательства того, что вариабельные области легких цепей иммуноглобулинов контролируются соответствующими генами (Vl-генами), отличными от генов, контролирующих образование постоянных областей легких цепей (Сl-генов). Однако прямые экспериментальные доказательства о сцеплении V- и С-генов легких цепей отсутствуют, и только косвенные данные позволяют предполагать, что V-гены каппа-цепей сцеплены с С-генами каппа-цепей, а V-гены ламбда-цепей сцеплены с С-генами ламбда-цепей.
В отличие от этого для вариабельных областей тяжелых цепей иммуноглобулинов показано, что VH-гены сцеплены с Сн-генами.
Существует два вида исследований наличия сцепления VH- и Сн-генов: работы по аллотипам кролика и работы по наследованию идиотипических детерминант. Известны три аллельных варианта иммуноглобулинов кролика, образование которых контролируется аллелями а1, а2 и аЗ а-локуса. Первая примечательная особенность этих вариантов состоит в том, что они обнаруживаются во всех классах иммуноглобулинов кролика — IgG, IgA, IgM и IgE, но в то же время аллотипы а1, а2 и аЗ локализованы не на легких цепях, а на тяжелых.
Было показано, что аллотипические детерминанты а-локуса локализованы на вариабельной части тяжелых цепей и являются, таким образом, маркерами Vн-генов. Моногибридное наследование аллотипических вариантов al, a2 и аЗ как будто указывает на то, что только один Vн-локус контролирует образование вариабельной области тяжелых цепей иммуноглобулинов кролика. Однако вполне вероятно, что имеется несколько тесно сцепленных Vh-генов в пределах а-локуса.
Между вариабельными областями тяжелых цепей различных аллотипов выявлено большое число аминокислотных различий, и эти различия не связаны с антительной специфичностью тяжелых цепей, так как они локализованы вне гипервариабельных участков. Кроме того, не исключено, что с аллотипами al —а3 кролика дело обстоит точно так же, как и с не-маркерами IgG человека.. Напомним, что вариант не-а является генетическим маркером только для IgG 1-подкласса и аллелен в пределах этого подкласса Gm(а) -варианту. Но в то же время вариант не-а имеется у всех молекул IgG2 и IgG3.
Можно предположить по аналогии, что аллотипы al—а3 иммуноглобулинов кролика являются на самом деле генетическими маркерами только одной из вариабельных подгрупп иммуноглобулинов кролика, и только в одной из подгрупп эти аллотипы являются отражением генетического полиморфизма, тогда как для других вариабельных подгрупп тяжелых цепей al—а3-аллотипы являются отражением основной аминокислотной последовательности, имеющейся у молекул различных вариабельных подгрупп. Таким образом, вполне возможно существование нескольких Vn-генов, .каждый из которых имеет тот или иной из аллотипических маркеров а-локуса.
Помимо а ( + )-иммуноглобулинов, от 10 до 40% иммуноглобулинов кролика относятся к а(—)-типу, т. е. не имеют аллотипических маркеров а-локуса. Обнаружено два новых аллотипических варианта, обозначенных х32 и уЗЗ, и показано, что образование этих вариантов контролируется неаллельными тесно сцепленными генами. Аллотипи-ческие маркеры х32 и уЗЗ локализованы на вариабельной области а(—) тяжелых цепей и так же, как и маркеры а-локуса, обнаруживаются на молекулах всех классов иммуноглобулинов (Kim, Dray, 1972). Следовательно, у кролика имеется по крайней мере три разных Vн-гена: VHa, VHx, VHy.
Как упоминалось выше, гамма-цепи IgG кролика имеют аллотипические маркеры, локализованные на постоянной области гамма-цепей (de-локус), и, кроме того, известны аллотипы, локализованные на постоянных областях альфа- и мю-цепей. Наличие генетических маркеров как в вариабельной, так и в постоянной области тяжелых цепей иммуноглобулинов кролика позволило установить, что Vh и Сн-гены тесно сцеплены. Установлено, что а-локус сцеплен с локусом de(IgG), локусами f и g(IgA) (Hanly e. a., 1973) и локусом Ms(IgM) (Gilman-Sachs, Dray, 1972). В то же время гены х32 и уЗЗ также сцеплены с а-локусом.
