Каждый год более 1,2 миллиона людей заболевают острым бактериальным менингитом, причем более чем 170 тысяч случаев имеют летальный исход, большинство из которых приходится на детский возраст (ВОЗ, 1998,2008). Несмотря на новые антибиотики и лечение, смертность за последние 20 лет по существу осталась неизменной. Среди выживших, примерно у половины имеются неврологические или другие осложнения после заболевания. Несколько факторов способствует этой неутешительной ситуации: отсроченная постановка диагноза из-за неспецифического характера симптомов, появление устойчивых штаммов болезнетворных микроорганизмов, слабость иммунологической защиты новорожденных детей, и отсутствие возможности предотвратить ущерб от воспалительного ответа хозяина посредством добавочных нейропротекторных или противовоспалительных механизмов.

а) Эпидемиология. Относительная заболеваемость острым бактериальным менингитом изменяется соответственно возрасту, социальным условиям жизни, географическому местоположению и политике иммунизации. В развитых странах за прошлое десятилетие эпидемиология острого бактериального менингита претерпела разительную перемену, и уровень заболеваемости снизился приблизительно до 4-5 случаев на 100000 населения, тогда как во многих развивающихся странах он остается высоким в пределах 40-50 случаев на 100000.

Вакцинация вызвала радикальное изменение в относительной частоте трех основных патогенных микроорганизмов — Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae. H. influenzae тип В (HiB) был наиболее распространенным возбудителем детского бактериального менингита в Великобритании, с показателями заболеваемости в пределах 21-44 на 100000 среди детей до пяти лет, с пиковым возрастом 6-7 месяцев и коэффициентами смертности 2,4-4,3% (Вооу и Мохon, 1993; Вооу et al., 1993; Anderson et al., 1995; Heath и Me Vernon, 2002). После введения в начале 1990-х во многих странах комбинированной белково-полисахаридной вакцины против HiB, число случаев гемофильного менингита снизилось более чем на 90% (Schuchat et al., 1997), и S. pneumoniae и N. meningitides стали самыми обычными болезнетворными микроорганизмами.

В настоящее время в Европе уровень распространенности пневмококкового менингита составляет примерно 0,5 на 100000 населения; связанная с ним смертность 25%, но может достигать 45% среди очень молодых. Более чем у 30% выживших остаются постоянные неврологические осложнения (Lexau et al., 2005). Эта картина существенно хуже в развивающихся странах. Существует сезонное изменение с пиком в зимние месяцы. Дети младшего возраста наиболее подвержены риску, и 60% случаев приходится на возраст до двух лет. Комбинированная семивалентная белково-полисахаридная пневмококковая вакцина стала доступной в 2000 г. и была включена в британский национальный календарь прививок с 2006 г.

В тех странах, где эта вакцина включена в программу иммунизации, наблюдалось разительное снижение уровня инвазивной пневмококковой болезни, с сохранением N. meningitidis в качестве основного патогенного микроорганизма. Уровень заболеваемости N. meningitidis составляет около 1-3 на 100000 населения в Европе с самими обычными серотипами группы В и С. Вакцинация доступна, но пока еще только для групп А, С, Y и W135. C комбинированной полисахаридно-белковой вакциной против группы С. Она была включена в протокол иммунизации во многих развитых странах после введения в Великобритании в 1999 г. В Северной Америке недавно запущена 4-валентная вакцина для других групп (А, С, Y и W135) (Расе и Pollard, 2007).

Развитие комбинированной группы В было отложено в связи с проблемами перекрестной реактивности с антигенами хозяина; однако испытания фазы 3 в настоящее время предпринимаются с новыми разработками вакцины, которые появились после определения последовательности аминокислотных остатков в белках meningococcus группы В. Наибольшая частота менингококковой инфекции приходится на область Африки под Сахарой, в районе известном под названием «менингококковый пояс», который простирается от Сенегала на западе до Эфиопии на востоке. В сухой сезон (декабрь-июнь) могут развиваться большие эпидемии с показателями заболеваемости до 1000 на 100000 населения, в основном в связи с серологическими группами А, С и W135. Программы глобальной иммунизации (например, GAVI Alliance) способствуют вакцинации в этих опасных регионах.

Еще одной проблемой эпидемиологии стало появление резистентных к лекарственным средствам штаммов патогенных микроорганизмов, среди которых серьезную опасность представляет резистентный к пенициллину пневмококк (ПРП), встречающийся благодаря мутациям в одном или нескольких пенициллин-связывающих белках. Появление ПРП непосредственно связано распространением антибактериальных средств, и в определенных странах проблема больше, чем в других. В настоящее время в Великобритании менее 3% пневмококков являются ПРП, а в Испании, США и Южной Африке показатели выше. Резистентность пневмококков проверяется лабораторным анализом минимальной концентрации ингибитора (Minimum Inhibitory Concentration, MIC), и может быстро определяться с помощью специальных тестов с ПЦР для определения гена связывающего белка пенициллина 2b (ПРП2b). Устойчивость к пенициллину и хлорамфениколу при менингококковой инфекции также увеличивается, но к счастью, остается редкой.

б) Патофизиология и иммунология. Эффективная инвазия инфекции в ЦНС включает 4 стадии: в первой происходит, адгезия и колонизация патогенных микроорганизмов, часто из комменсалов носоглотки; вторая представляет собой инвазию в слизистую оболочку с последующим размножением и бактериемией; третья состоит в проникновении в подпаутинное пространство с преодолением ГЭБ, с пока еще не установленным механизмом; и наконец, размножение патогенов в подпаутинном пространстве, вызывающее воспалительный ответ хозяина.

• Адгезия и колонизация. Точные механизмы, посредством которых бактерии прикрепляются и проникают в слизистую оболочку, все еще неясны. Вовлекаются многочисленные поверхностные белки микроорганизмов (например, холиновые связывающие белки, сиаловая кислота и нейраминидаза на S. pneumoniae и К1-полисахарид на Е. coli) (Koedel et al„ 2002) и специфические рецепторы хозяина (например, pIgR). В случае менингококка пили прикрепляется к рецепторам CD46 и 66 клеток слизистой оболочки.

• Инвазия и размножение. Поверхностные белки (например, Psp А и С) и капсула пневмококков помогают сопротивляться фагоцитозу и разрушению комплиментом, для того, чтобы преодолеть защиту хозяина и выжить в пределах кровотока.

• Внедрение в ЦНС. Для проникновения патогенов в ЦНС должны быть нарушены ГЭБ и барьер между кровью и спинномозговой жидкостью (СМЖ). В этот процесс вовлечены различные гликоконъюгаты и рецепторы (например, фактор активации тромбоцитов). Было продемонстрировано, что количество бактерий в заражающем материале крови важно для возникновения менингита у экспериментальных животных, и это может также иметь место у людей (Moxon et al., 1974).

• Размножение. В СМЖ, в области ослабленной защиты хозяина, выживание и размножение патогенов наиболее вероятны. Тем не менее, их присутствие стимулирует перемещение лейкоцитов в СМЖ посредством многошагового процесса, включающего в себя различные адгезивные молекулы и лиганды (например, селектины и интегрины) с миграцией по градиенту хемотаксиса. При разрушении болезнетворных микроорганизмов запускается воспалительный каскад, который приводит к вторичному повреждению ткани. Стимуляция происходит через клеточую стенку (например, LPS у грамотрицательных микроорганизмов, таких как N. meningitidis и Н. influenzae и пептидогликаны у грамположительных микроорганизмов, таких как S. pneumoniae) (Tuomanen et al., 1985), прямо от пневмолизина (Friedland et al., 1995), и непосредственно через бактериальную ДНК (Deng et al., 2001). Через несколько часов запускаются провоспалительные цитокины, включая ФНО-α (TNFα) (Bazzoni и Beutler, 1996) и интерлейкины 1β, 6 и 8.

Они ускоряют каскад других цитокинов, хемокинов, протеолитических ферментов и реактивных кислородных радикалов и промежуточных форм азота из макрофагов, нейтрофилов и тромбоцитов. В экспериментах на крысах назначение дексаметазона и антиоксидантов показало частичное уменьшение эффекта (Auer et al, 2000). Гиперемия сосудов и повышение проницаемости кровеносных сосудов приводит к цитотоксическому и вазогенному отеку ткани мозга и увеличенному внутричерепному давлению (ВЧД), что в дальнейшем снижает церебральное перфузионное давление (ЦПД), увеличивая риск вклинения и необратимого повреждения головного мозга. Объем СМЖ увеличивается в течение первых двух или трех дней болезни (Ashwal et al., 1992), и уровни эндотоксинов (Mertsola, 1991) и других цитокинов (Arditi et al., 1989) коррелируют с тяжестью расстройств (Dulkerian et al., 1995). Частым осложнением является васкулит, приводящий к инфаркту в 2-19% случаев. Уровень мозгового кровообращения снижен на 30-70% у 30% пациентов (Ashwal et al., 1992), но авторегуляция кровообращения в основном сохранена (Ashwal et al., 1990).

в) Патология. Основное патологическое изменение—воспаление двух мозговых оболочек головного и спинного мозга (паутинной и мягкой мозговых оболочек) с начальной гиперемией и последующей миграцией нейтрофилов в субарахноидальное пространство с образованием гнойного экссудата. Количество экссудата быстро увеличивается с проникновением его в пространство Вирхова-Робе-на и по ходу пенетрирующих сосудов. В течение 48-72 часов в воспалительный процесс вовлекаются сначала подпаутинные артерии, а затем и менингеальные вены. Последствием этих изменений может стать тромбоз поврежденных сосудов с геморрагическим кортикальным инфарктом и вторичным некрозом. Некроз может быть ограничен зоной кровоснабжения или распространяться на значительную часть или всю кору головного мозга (Dodge и Swartz, 1965).

Отек (цитотоксический, вазогенный и межуточный) встречается часто, как изолированно, так и с острой обструктивной гидроцефалией, обусловленной гнойным экссудатом в полостях, и может вызывать внутричерепную гипертензию и вторичное выбухание мозговой ткани. Это в свою очередь может еще больше препятствовать мозговому кровообращению (Minns et al., 1989), запуская порочный круг. Также происходит повреждение нейронов путем апоптоза, особенно в зубчатой извилине гиппокампа. Это имеет особое значение, поскольку есть доказательства, что это повреждение — причина связанных с менингитом трудностей в обучении (Loeffler et al., 2001). В экспериментах на животных гиппокампальное повреждение существенно уменьшалось в результате блокады активации каспазы-3 или управления специфическими каспаза-3-ингибиторами (Braun et al., 1999). Появление менингеального выпота может привести к хронической гидроцефалии, особенно у детей младшего возраста.

Гидроцефалия также может быть результатом стеноза сильвиева водопровода, который может возникнуть вследствие вентрикулита. Последний чрезвычайно распространен среди новорожденных и был выявлен в 92% патологоанатомических исследований (Berman и Banker, 1966), но также присутствует и у детей старшего возраста в более низкой пропорции (приблизительно 10%).

г) Клинические проявления и диагностика. Важность ранней постановки диагноза очевидна. Тем не менее, поздняя диагностика остается частой, потому что менингит относительно редко распознается в общей практике в сравнении с частыми, главным образом, вирусными, заболеваниями, сопровождающимися лихорадкой. Часто менингиту в течение нескольких дней предшествует лихорадка, поэтому невозможно определить его фактическое начало; в результате 33-40% пациентов до постановки диагноза получали антибиотики (Kaplan et al., 1986). Характер начала заболевания имеет важное прогностическое значение: прогрессирующее начало, сливающееся с предыдущими проявлениями болезни, часто прогнозирует благоприятный исход, в то время как молниеносное начало неблагоприятно (Radetsky, 1992, Kilpi et al., 1993). Лихорадка, тошнота, головная боль, сопровождающаяся рвотой, вялость и некоторое расстройство сознания (чаще умеренное оцепенение, чем кома) указывают на диагноз (Gururaj et al., 1973). Ригидность мышц шеи, а иногда также мышц спины, и симптом Кернига требуют выполнения люмбальной пункции.

На очень ранних стадиях единственными симптомами могут быть раздражительность и перемены настроения в сочетании с лихорадкой. Генерализованные припадки встречаются у 30-40% детей с острым бактериальным менингитом, особенно среди детей младше четырех лет. В одном исследовании 328 детей с первичными припадками на фоне лихорадки и без менингеальных знаков, менингит был диагностирован только у четырех детей по данным люмбальной пункции (1,2%), все они были в возрасте до 18 месяцев (Rutter и Smales, 1977). И хотя люмбальная пункция не должна быть рутинным методом исследования среди детей в возрасте до 18 месяцев, у которых могут отсутствовать менингеальные симптомы при лихорадочных припадках, она обязательна в случаях, когда ребенок не возвращается в абсолютно нормальное состояние вскоре после эпизодов припадков. Аналогично, люмбальная пункция проводится и детям до одного года при наличии малейших сомнений. Менингит у новорожденных может сопровождаться фебрилитетом или гипотермией и проявляться в виде затруднений при кормлении и дыхании. Ригидность мышц шеи и изменения родничка нетипичны. Люмбальная пункция обычно выполняется при любых септических проявлениях у нездоровых новорожденных.

Наличие пятнисто-папуллезной сыпи может служить ранним симптомом менингококкового сепсиса или проявлением вирусного заболевания. Петехии и пурпура говорят в пользу менингококковой инфекции, хотя также периодически встречаются при наличии вторичного сепсиса при гемофильной (тип В), пневмококковой инфекции или при некоторых вирусных заболеваниях (например, ECHO 9). Очаговая неврологическая симптоматика, такая как паралич черепных нервов или гемипарез обычно развивается поздно в ходе течения бактериального менингита, или раньше в качестве осложнения повышенного ВЧД (особенно параличи VI пары черепных нервов). Отек сосочка зрительного нерва редко заметен на ранних этапах; в сущности, наличие отека сосочка зрительного нерва должно вызывать подозрение о наличии очагового внутричерепного процесса, такого как абсцесс мозга или массивное повреждение, и является показанием к нейровизуализации до проведения люмбальной пункции.

При всех возможных рисках люмбальной пункции при менингитах на фоне повышенного ВЧД (Klein et al., 1986), отказ от выполнения пункции на раннем этапе заболевания значительно осложнит уход за больным ребенком. Диагноз на основе СМЖ, как было показано, изменил тактику ведения в 72% случаев с отсрочкой люмбальной пункции до тех пор, пока назначение антибиотиков повышало уровень стерильной СМЖ с 3% до 44%. Вероятность отека мозговой ткани, с предполагаемым риском смерти оценивается на уровне 4,3% (Rennick et al., 1993) и 6% (Wright et al., 1993; Lambert,1994). Люмбальная пункция, как предполагается, вызывает опущение мозгового конуса спинного мозга, хотя данных для определения явления как причины или следствия нет, а отеки мозговой ткани могут возникать и спонтанно.

Применение КТ для обнаружения отека или повышенного ВЧД чрезвычайно ограничено (Pike et al., 1990, Heyderman et al., 1992), и не способно предсказать риск опущения конуса. Данные полученные при компьютерной томографии заставили изменить тактику ведения пациентов в 5% случаев, при этом спинальная пункция откладывалась в среднем на 2,5 часа (Gopal et al., 1999). Кроме того, нормальные данные КТ не означают безопасное выполнение пункции, и в 36% случаев опущения, КТ было в пределах нормального. Используя строгий отбор пациентов, количество проведенных КТ можно значительно уменьшить (Hasbun et al., 2001). Mellor (1992) советовал откладывать спинномозговую пункцию по крайней мере на 30 минут после припадков, так как известно, что они вызывают транзиторное повышение ВЧД, и назначение маннитола перед проведением люмбальной пункции показано в сомнительных случаях, что обеспечивало эффективное снижение уровня ВЧД и повышение ЦПД и скорости кровотока (Goh и Minns, 1993). Другим противопоказанием к проведению спинальной пункции является необходимость срочного лечения шока (Lambert, 1994).

Это касаетс, прежде всего, менингококковой инфекции, диагностируемой по культуре крови. Таким образом, целесообразно отложить спинномозговую пункцию в случаях тяжелого угнетения сознания, когда ребенок находится в состоянии шока и когда имеется расширение зрачков, офтальмопарез или отек диска зрительного нерва.

е) Лабораторная диагностика:

1. Ликвор. Изучение СМЖ является важным шагом. Характерно повышенное давление (>18 см водн. ст.) и мутность. У некоторых детей, однако жидкость изначально может быть чистой и содержать всего несколько клеток или вообще быть нормальной с отрицательной культурой, но впоследствии проявляться положительной культурой при проведении повторных исследований через 48-72 часа (Teele et al, 1981). Посев ликвора может быть положительным на патогенные микроорганизмы при нормальных цитологических и биохимических результатах, если люмбальная пункция проведена после бактериальной инвазии и до воспалительного ответа (Onorato et al., 1980). При сохранении клинических сомнений повторение спинномозговой пункции показано в течение 6-12 часов.

Количество клеток в СМЖ при бактериальном менингите обычно колеблется между 1000 и 10000/мм³, и первоначально преобладают полиморфноядерные лейкоциты, но уровень более пяти одноядерных клеток считается ненормальным, а в 10% случаев отмечается преобладание лимфоцитов на ранних этапах. В норме нейтрофилы отсутствуют, но в цитоцентрифугированных образцах может быть обнаружен случайный единичный нейтрофил. После пункции возможно соотношение нейтрофилов и эритроцитов равное 1:700, если в периферической крови количество клеток красной крови и белых кровяных телец в пределах нормы.

Микроорганизмы можно обнаружить в мазках как внутриклеточно, так и внеклеточно. Окраска по Граму положительная в 25% случаев, в зависимости от концентрации патогенов в СМЖ (Onorato et al., 1980). Использование акридинового оранжевого, флюорохрома, окрашивающего нуклеиновые кислоты некоторых является исключение других возможно поддающихся лечению причин. Тщательные клинические, неврологические и лабораторные методы обследования определяются для каждого конкретного случая.

2. Другие лабораторные процедуры. Культура крови положительна в 80-90% случаев нелеченного менингита. Иногда культура крови может быть положительна, в то время как культура СМЖ отрицательная и, таким образом, информативна для терапии. Посевы из носа и зева не являются специфичными и чувствительными. Культура мочи и мазки из поражений кожи, окрашенные по Граму, дают возможность непосредственной идентификации патогенов.

Бактериологическое исследование жидкости из среднего уха, полученной при аспирации, в случаях сопутствующего среднего отита может выявить тот же микроорганизм, что и в ликворе, но это явление непостоянно, и даже при выявлении бактерии в обеих жидкостях нередко возможны разные штаммы.

Проводится подсчет форменных элементов крови с анализом воспалительного ответа. Обычно имеет место подъем лейкоцитов и повышенный уровень С-реактивного белка (Hansson et al., 1993).

3. Нейровизуализация. Визуализация на ранних этапах может быть нормальной, или показывать менингеальное повышение с контрастом, но его главным образом применяют для исключения другой патологии ЦНС и для диагностики осложнений (Klein et al., 1986) (см. ниже). Riordan et al., (1993) перечисляют следующие показания к КТ: длительное угнетение сознания, длительные частичные или поздние припадки, очаговые неврологические отклонения, увеличение окружности головы, подтверждение продолжающейся инфекции, и рецидивирующие симптомы и признаки. МРТ имеет дополнительные преимущества повышенной чувствительности, но не всегда доступно.

- Также рекомендуем "Современное лечение острого бактериального менингита у новорожденного и детей"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 20.12.2018