Прогностическое тестирование генетической мутации. Методы диагностики носительства мутаций
Методы ДНК-диагностики носительства мутаций у клинически здоровых лиц, принадлежащих к группе риска, принципиально не отличаются от аналогичных подходов, используемых для ДНК-диагностики заболевания на развернутой стадии. При наличии возможности проведения ДНК-диагностики эта процедура становится центральным звеном медико-генетического консультирования у лиц из группы риска, трансформируя определенные теоретические величины рассчитанного риска либо в сторону многократного повышения (вплоть до 100% при обнаружении мутации), либо, напротив, в сторону полного исключения риска наследственного заболевания.
Определение генотипа клинически здоровых консультируемых лиц, обозначаемое термином прогностическое (предсказательное) тестирование, представляет собой едва ли не первый пример в истории клинической медицины, демонстрирующий возможность научно обоснованного прогноза будущей судьбы клинически здорового человека за многие годы до ожидаемого дебюта тяжелого (нередко - неизлечимого) заболевания. Поэтому закономерно, что осуществление прогностического ДНК-тестирования связано с решением серьезных правовых и этических вопросов, рассматриваемых во второй части настоящей главы.
Медико-генетическое консультирование у родственников пробанда существенно осложняется возможностью новой мутации у больного со спорадическим случаем болезни. Совокупность связанных с этой возможностью проблем наиболее удобно рассмотреть на примере ПМД Дюшенна и Бекера. Не менее трети всех случаев данных форм мышечной дистрофии обусловлены спонтанными мутациями de novo в гене дистрофина [Darras В. et al. 1988], в связи с чем вопросы коррекции величины генетического риска для новых мутаций являются особенно актуальными и наиболее изученными именно при ПМД Дюшенна/Бекера.
В случае мутации de novo прогноз для членов консультируемой семьи с ПМД Дюшенна/Бекера зависит от того, на каком этапе гамето- или онтогенеза данная мутация возникла. Если новая мутация в гене дистрофина возникает в зрелой яйцеклетке, будет иметь место истинный спорадический случай болезни; при этом все клетки больного, имеющие одну и ту же материнскую хромосому, будут иметь идентичный мутантпый генотип. Если же мутация возникает после оплодотворения (т.е. на стадии эмбриогенеза), то клетки-потомки мутантного клона будут иметь идентичную мутацию в гене дистрофина, тогда как другая популяция клеток организма останется нормальной.
Указанное явление носит название соматического мозаицизма. В случае соматического мозаицизма тяжесть и распространенность симптоматики определяются соотношением нормального и мутантного клеточных клонов организма и тем, какие ткани развиваются из мутантного клона (чем раньше в эмбриогенезе возникла мутация, тем большее число тканей будут вовлечены в патологический процесс). В обеих рассмотренных ситуациях заболевание проявляется как спорадический случай, а риск повторного появления мутантной хромосомы у братьев-сестер пробанда не отличается от общепопуляционного.
