Предрасположенность к болезни Альцгеймера. Гены болезни Альцгеймера
Если при наследственных моногенных болезнях мутационный анализ касается сравнительно немногочисленной группы риска в отягощенных семьях, то при болезни Альцгеймера результаты ДНК-тестирования, потенциально несущие благоприятный или неблагоприятный прогноз, затрагивает десятки миллионов людей. Именно поэтому, как указывалось выше, внедрение в практику методов ДНК-анализа апоЕ и других генов предрасположенности к болезни Альцгеймера не может форсироваться и должно основываться только на строго доказанных и многократно подтвержденных положениях.
На сегодняшний день очевидно, что сам по себе ген апоЕ не является единственным детерминантом «генетической судьбы» обследуемых лиц, что подтверждается следующими хорошо известными фактами: а) не менее чем в половине случаев болезнь Альцгеймера развивается у людей, не имеющих «неблагоприятного» аллеля anoE-s4; б) у носителей аллеля s4 риск развития болезни Альцгеймера, хотя и значительно превышает общепопуляционный, но все же не является абсолютным;
3) отмеченная выше ассоциация anoE-s4 и болезни Альцгеймера заметно снижается в популяции наиболее пожилых лиц, переживших «критический» возраст (>80 лет) [van Broeckhoven С, 1995; Roses A., 1997; Sheu К. et al., 1999]. Обобщая сказанное, можно еще раз подчеркнуть, что ген апоЕ является лишь одним из звеньев сложной «мозаики» взаимодействующих факторов, определяющих возможность развития позднего варианта болезни Альцгеймера.
Молекулярные механизмы, объясняющие повышенную предрасположенность к болезни Альцгеймера у носителей аллеля апоЕ-е4, были предметом интенсивных исследований последних лет. Основное внимание при этом уделялось изучению кинетики межмолекулярных взаимодействий различных изоформ белка апоЕ, каждой из которых свойственны свои особенности кон-формации пептидной молекулы.
Имеющиеся в литературе данные позволяют предполагать, что 4-изоформа белка характеризуется более выраженным амилоидогенным потенциалом благодаря высокому сродству к Р-амилоиду, а также относительно непрочным связыванием с белком тау (гиперфосфорилирование свободных молекул которого лежит в основе образования характерных для болезни Альцгеймера нейрофибриллярных клубков) [Schmechel D. et al, 1993; Weisgraber K. et al., 1994; Schelleberg G., 1995; van Broeckhoven C, 1995].
Эксперименты на трансгенных животных свидетельствуют о прямом участии апоЕ в формировании фибриллярных депозитов амилоида [Mattson M, 1997]. Обсуждается также роль апоЕ как сигнального протеина, регулирующего механизмы липидного транспорта (в частности, мобилизации «строительного» холестерина) в процессе синаптогенеза и регенерации нейрональных мембран [Mahley R. et al., 1996]. Последняя гипотеза подтверждается значительным (в несколько сот раз) повышением уровня экспрессии апоЕ при экспериментальном повреждении седалищного нерва [Ignatius M. et al., 1986]. Наиболее вероятным представляется комплексный характер участия апоЕ в патогенезе болезни Альцгеймера.