Диагностика ассоциаций генов. Факторы риска болезни Альцгеймера
При анализе генетических ассоциаций могут использоваться как выборки изолированных случаев заболевания, так и группы семей, в которых имеет место накопление повторных случаев данного заболевания. Ключевым требованием является одинаковый этнический состав группы больных и контрольной группы, поскольку частоты конкретных аллелей изучаемых генетических маркеров могут существенно различаться в разных популяциях [Thomson G., 1995 (б); Thomson G.,Esposito M., 1999]. Еще одним важным условием при изучении генетических ассоциаций является знание (хотя бы в общих чертах) некоторых звеньев патогенеза изучаемого мультифакториального заболевания, поскольку на основании этого может быть отобран круг соответствующих генов-кандидатов для проверки теоретической гипотезы об их возможной роли в формировании предрасположенности к данному заболеванию.
Интересно отметить, что средний возраст начала заболевания у гомозиготных носителей аллеля s4 является достоверно более ранним (68 лет) по сравнению с гетерозиготными носителями aпоE-s4 (75 лет) и лицами с другими генотипами апоЕ (84 года). Другими словами, каждая копия аллеля s4 «приближает» возраст начала болезни Альцгеймера на 5-9 лет [Corder E. et al., 1993; Blacker D., Tanzi R., 1998]. С другой стороны, носительство аллеля s2 (особенно двух его копий) обладает протективным эффектом в отношении развития на протяжении жизни болезни Альцгеймера [Corder E. et al., 1994].
Подтверждением патогенетической значимости ассоциаций аллелей апоЕ и болезни Альцгеймера являются данные о взаимосвязи различных генетических вариантов апоЕ с особенностями клинической картины заболевания и реакции на проводимое лечение [Lovestone S., 1999].
Указанные закономерности действия различных вариантов гена апоЕ в качестве мощных факторов риска и антириска болезни Альцгеймера справедливы практически для всех исследованных популяций мира [Schellenberg G., 1995].
Открытие роли гена апоЕ в развитии болезни Альцгеймера в позднем возрасте поставило вопрос о клиническом значении обнаружения у конкретных индивидуумов «критического» аллеля anoE-s4. Как известно, в целом для пожилых людей риск развития болезни Альцгеймера сам по себе является достаточно высоким и повышается с каждым прожитым годом. Так, распространенность болезни в группе лиц 65-74 года составляет 3%, для следующего десятилетия - 18% и для лиц старше 85 лет - около 47% [Katzman R., 1976]; следовательно, в связи с неуклонным постарением населения все большее число пожилых людей будет попадать в категорию относительного высокого риска по болезни Альцгеймера.
Таким образом, изменение степени этого риска в зависимости от наличия конкретных аллелей апоЕ не носит «драматический» характер и, по-видимому, не является в настоящее время основанием для проведения широкомасштабных программ генетического тестирования пожилого населения, направленных на установление вероятности развития у них болезни Альцгеймера [Seshardi S. et al., 1995; National Institute on Aging/ Alzheimer's Association Working Group, 1996; Lovestone S., 1999]. Такое тестирование, по-видимому, могло бы основываться на комбинированном исследовании гена апоЕ и других полиморфных генов, определенные варианты которых привносят дополнительный риск в отношении развития болезни Альцгеймера [Roses A., 1997; Sheu К. et al., 1999; Zubenko G. et al., 1999]. В будущем, при внедрении в практику высокоэффективных методов лечения болезни Альцгеймера, прогностическое ДНК-тестирование пожилых лиц с выявлением носительства aпоE-s4 и других «неблагоприятных» аллелей может принять более активный и целенаправленный характер, связанный с необходимостью формирования достоверной группы «высокого риска» и возможностью проведения таким клинически здоровым людям превентивной терапии. Несколько иначе обстоит дело с ДНК-диагностикой аллельных вариантов гена апоЕ у пожилых больных, обратившихся в клинику с нарушениями памяти и другими симптомами, позволяющими предполагать у них раннюю стадию болезни Альцгеймера.
Большинством авторов признается, что при наличии сложностей в клинической диагностике обнаружение аллеля s4 (и особенно генотипа s4/s4) может, наряду с результатами других методов исследования, служить важным дополнительным диагностическим маркером, косвенно подтверждающим диагноз болезни Альцгеймера [Saunders A. et al., 1996; Lovestone S., 1999]. Окончательное решение этого вопроса требует дальнейшего накопления данных (в особенности - проспективного наблюдения за тестированными лицами и анализа репрезентативных серий секционных случаев), поэтому в настоящее время практическая роль ДНК-тестирования гена апоЕ с целью ранней диагностики болезни Альцгеймера остается дискуссионной [Blacker D., Tanzi R., 1998].