С клинической точки зрения данные заболевания являются наиболее четко очерченными формами мито-хондриальных энцефаломиопатий. Их принято подразделять на синдромы, обусловленные: а) точковыми мутациями мтДНК; б) крупными делециями и дупликациями мтДНК.
Точковые мутации митохондриальной ДНК. Точковые мутации мтДНК при митохондриальлых энцефаломиопатиях могут затрагивать как структурные гены белковых субъединиц дыхательной цепи, так и гены транспортных РНК (тРНК). Хорошо изученными представителями данной подгруппы являются синдромы MERPF, MELAS, NARP, болезнь Лея, наследственная атрофия зрительных нервов Лебсра [Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998; Краснопольская К.Д., Захарова ЕЛО., 1998; DiMauro S., 1993; Schapira A. etal., 1998; Chinnery P. etal, 1999(a)].
Синдром MERRF (устоявшееся навание-акроним от англ. Myoclonus Epilepsy with Ragged-Red Fibers) — миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами — в типичных случаях характеризуется началом заболевания на втором десятилетии жизни и развитием прогрессирующей миоклонус-эпилепсии в сочетании с мозжечковой атаксией, деменцией, миопатией, нейросенсорной тугоухостью, задержкой физического развития. На секции выявляются распространенные дегенеративные изменения в базальных ганглиях, ядрах ствола мозга (включая черную субстанцию), коре и ядрах мозжечка, проводниках спинного мозга.
Виды патологии митохондриальной ДНК. Представлен участок отвечающий за развитие миоклонус-эпилепсии с рваными красными волокнами MERRF
Важнейшим диагностическим признаком является обнаружение при исследовании мышечных биоптатов так называемого феномена «рваных красных волокон» (при окраске методом Гоморитрихром). «Рваные» красные волокна отражают факт митохондриальной дисфункции и представляют собой миофибриллы со своеобразно измененными краями вследствие пролиферации митохондрий и формирования митохондриальных агломератов по периферии мышечного волокна. При электронно-микроскопическом исследовании данных агломератов патологические изменения митохондрий определяются вполне отчетливо (аномалии формы и размеров, нарушение конфигурации крист, наличие паркристаллических включений и др.).
Другим важным маркером болезни является выявляемый гистохимически дефицит цитохром с-оксидазы в мышечных волокнах. Характерно повышение уровня лактата в крови (лактат-ацидоз). Указанные лабораторные признаки не являются специфичными для только для синдрома MERRF и могут с различной частотой и выраженностью обнаруживаться у больных с другими формами митохондриальных энцефаломиопатий. В семьях, отягощенных MERRF, обычно наблюдается материнское наследование болезни. Свыше 95% случаев MERRF обусловлены заменами нуклеотидов мтДНК в положениях 8344 (A—»G) и 8356 (Т—»С), затрагивающими ген лизиновой тРНК (tPHKLys); это приводит к нарушению митохондриального синтеза лизин-обогащенных белков вследствие преждевременного обрыва трансляции IShoffner J., Wallace D., 1992; DiMauro S., 1993; Chomyn A., 1998].
Мутации являются гетероплазмическими, и процентное содержание мутантной мтДНК тесно коррелирует с выраженностью дефектов окислительного фосфорилирования и тяжестью клинических проявлений болезни [Shofiner J., Wallace D., 1992].