Эпилепсия при повреждении натриевых каналов. Эпилепсия патологии кальциевых каналов
Нейрональный потенциал-зависимый натриевый канал представляет собой белковый комплекс, состоящий из большой трансмембранной а-субъединицы (структурно-функциональной основы канала) и двух малых b-субъединиц (модулирующих инактивацию Na-канала и уровень экспрессии а-субъединицы) [Wallace R. et al.].
Повышение проницаемости нейрональных мембран для ионов натрия является хорошо изученным и важным фактором эпилептогенеза. Совсем недавно было показано, что дефекты а- и бета-субъединиц нейронального натриевого канала, обусловленные мутациями соответствующих генов SCN1A и SCN1B на хромосомах 2q24 и 19ql3.1, приводят к развитию так называемой «генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами плюс» [Wallace R. et al., Escayg A. et al.].
Данное заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и характеризуется фебрильными судорогами (наблюдаемыми не только в типичном возрасте 5 лет, но и позднее), а также различными видами афебрильных генерализованных припадков (тонико-клонических, миоклонических, атонических, абсансов) или их сочетанием, что может сопровождаться развитием фенотипа миоклонически-астатической эпилепсии.
Функциональные исследования мутантного белка SCN1B на клеточной системе in vitro продемонстрировали замедление инактивации (закрывания) нейрональных натриевых каналов, что, по-видимому, сопровождается патологической «утечкой» тока ионов Na+ в клетку, провоцирующей деполяризацию и гипервозбудимость нейрональной мембраны [Wallace R. et al.]. Предполагается, что взаимосвязь припадков с повышением температуры тела обусловлена влиянием температурного фактора на проницаемость натриевых каналов.
Интересно отметить, что, помимо мутаций в генах натриевых каналов, фенотип данной формы эпилепсии может быть связан также с повреждением гена у2-субъединицы рецептора ГАМК [Baulac S. et al.].
Заболевания, обусловленные повреждением кальциевых каналов. Потенциал-зависимые кальциевые каналы играют ключевую роль в высвобождении нейротрансмиттеров. Нейрональный кальциевый канал является мультимерным белковым комплексом, в состав которого входит a1-субъединица, формирующая остов канала, и вспомогательные субъединицы Р, у и a2 [Escayg A. et al.]. Известно, как минимум, семь различных генов, кодирующих субъединицу а,, и 4 го мологичных гена, кодирующих субъединицы кальциевого канала.
Взаимодействие между а,- и бета-субъединицами регулирует амплитуду кальциевого тока, его потенциал-зависимость и кинетику активации и инактивации [De Waard M., Campbell К.].
В 2000 году A. Escayg с соавторами, проводя скрининг гена Р4-субъединицы кальциевого канала (CACNB4, хромосома 2q22-23) в большой выборке семейных случаев эпилепсии, обнаружили мутации в данном гене в 2 семьях с аутосомно-доминантной идиопатической генерализованной эпилепсией [Escayg A. et al.]. Интересно, что одна из выявленных мутаций была также обнаружена у больного с семейной энизодической атаксией, близкой по клиническим характеристикам к эпизодической атаксии 2-го типа (ацетазол-чувствительной).
Основной же вариант эпизодической атаксии-2 обусловлен нонсенс-мутациями гена другой субъединицы кальциевого канала - а1А(ген CACNL1А4). Таким образом, синдромы кальциевых каналов, аналогично описанным выше KCNA1-ассоциированным синдромам калиевых каналов, свидетельствуют о патогенетической взаимосвязи между эпилептическими припадками и острыми пароксизмами атаксии при каналопатиях.
Конкретный механизм патогенетического эффекта мутаций в гене CACNB4 заключается в нарушении взаимодействия мутантной бета-субъединицы с аА-субъединицей кальциевого канала, что приводит к сокращению быстрого компонента инактивации канала и снижению потока ионов кальция в активизированные нейроны в процессе генерации потепциалов действия [Escayg A. et al.].
