Идиопатические наследственные эпилепсии. Эпилепсии при каналопатиях
При большинстве форм эпилепсии имеет место полигенно-детерминируемая предрасположенность, а возникновение заболевания является результатом взаимодействия совокупности ряда генетических и средовых факторов [Карлов В.А., 1990; SteinleinO., 1999]. В то же время вклад некоторых генов является настолько значимым, что мутации в любом из них являются достаточным условием для манифестации менделирующих (чаще всего аутосомно-доминантных) форм эпилепсии. Следует добавить, что моногенное наследование наиболее характерно для генерализованных форм эпилепсии и в меньшей степени - для эпилепсии с парциальными припадками.
Это позволяет отнести данные заболевания к группе каналопатии.
Заболевания, обусловленные повреждением калиевых каналов. В нервной системе имеются разные типы калиевых каналов, специфичные для определеных групп нейронов. М-канал имеет соматодепдритическую локализацию в полиморфных нейронах коры больших полушарий и гиппокампа, а также периферических симпатических нейронах. Он образован двумя взаимодействующими субъедипицами KCNQ2 и KCNQ3, относящимися к KQT-семейству потенциал-зависимых калиевых каналов, причем обе белковые субъединицы ассоциированы с тубулином и протеинкиназой А, формируя сложный сигнальный комплекс с множественными функциями [Wang H.-S. et al, 1998; Cooper E. et al., 2000].
Гены KCNQ2 и KCNQ3 локализованы, соответственно, на хромосомах 20ql3.3 и 8q24. Мутации в этих генах приводят к развитию одной их форм генерализованной эпилепсии детского возраста - доброкачественных семейных неонатальных судорог [Biervert С. et al., 1998; Charlier С. et al., 1998; SinghN. et al., 1998]. Данное аутосомо-доминантное заболевание характеризуется короткими тонико-клоническими припадками, моторными автоматизмами и эпизодами апноэ в первые дни жизни ребенка (иногда резкие пароксизмальные движения плода регистрируются внутриутробно на протяжении последних 2 месяцев беременности), спонтанным выздоровлением спустя несколько недель и дальнейшим нормальным психомоторным развитием [Ronen G. et al., 1993].
Риск последующей трансформации доброкачественных неонатальных судорог в генерализованную эпилепсию составляет около 16%, в связи с чем KCNQ3-ассоциированная форма неонатальных судорог, возможно, является аллельным заболеванием с генерализованной идиопатической эпилепсией, картированной в том же хромосомном локусе 8q24 [Zara F. et al., 1995].
После клонирования генов KCNQ2 и KCNQ3 соответствующие белковые продукты стали предметом интенсивных функциональных исследований. Экспрессия мутантного белка KCNQ2 в эксперименте показала резкое угнетение калиевого тока во время потенциала действия, что приводит к нарушению калий-зависимой реноляризации нейрональиых мембран [Biervert С. et al., 1998]. Интересно отметить, что повреждения еще одного родственного гена KQT-семейства калиевых каналов (ген KCNQ1 на хромосоме 11) ответственны за развитие наследственной формы аритмии с синкопальными состояниями - синдрома удлиненного интервала QT, обусловленного нарушением нейрогенной регуляции сердечного ритма [Wang Q. et al., 1996].
Мутации в гене принципиально другого типа калиевых каналов (ген KCNA1 на хромосоме 12р13) являются причиной развития эпизодической атаксии 1-го типа. У некоторых больных с подтвержденными мутациями в гене KCNA1 острые эпизоды атаксии сочетаются с парциальными эпилептическими припадками; более того, анализ описанных в литературе семейных случаев эпизодической атаксии-1 показывает более высокую частоту эпилепсии у больных родственников по сравнению со здоровыми членами семей. Эти наблюдения подтверждают роль дисфункции нейрональных калиевых каналов в генерации эпилептических феноменов (как и пароксизмов атаксии) и свидетельствуют о том, что и другие разнообразные гены калиевых каналов являются очевидными кандидатами при поиске генов семейных форм эпилепсии у человека.
