Генетическая предрасположенность к прионным заболеваниям. Лобно-височная деменция с паркинсонизмом
При спорадических и инфекционных формах прионных болезней показано существование генетической предрасположенности, одним из ведущих факторов которой является полиморфизм в 129-м кодоне гена PRNP, определяющий встраивание аминокислоты валина или метионина в соответствующем положении прионного белка. Абсолютное большинство больных со спорадической формой болезни Крейтцфельдта—Якоба и ятрогенной формой заболевания, связанной с введением человеческого гормона роста, являются гомозиготами по данному полиморфизму [Collinge J. et al., 1991; Palmer M. et al., 1991].
Предполагается, что повышенная предрасположенность к развитию прионных болезней у гомозигот по 129-му кодону обусловлена абсолютной гомологией молекул прионного белка, что облегчает межмолекулярное взаимодействие и, следовательно, конверсию ргрс в prpsc [Collinge J., 1997]. Напротив, гетерозиготность валин/метионин в 129-м кодоне имеет определенный протективный эффект, что подтверждается более поздним (на 10-20 лет) началом болезни у гетерозигот по сравнению с гомозиготами при некоторых наследственных формах прионных болезней [Baker H. et al., 1991].
Клиническое и прогностическое значение определения ДНК-полиморфизма в 129-м кодоне гена PRNP у лиц из группы риска в настоящее время активно обсуждается в литературе.
Заболевание начинается обычно после 45 лет и проявляется прогрессирующей деменцией лобного типа в сочетании с разнообразными двигательными нарушениями - брадикинезией, гипомимией, мышечной ригидностью, расстройствами походки, пирамидными симптомами, амиотрофиями и фасцикуляциями, парезами глазодвигательной мускулатуры и др. На секции выявляются дегенеративные изменения лобных и теменно-височных долей полушарий мозга, базальных ганглиев, черной субстанции, гипнокампа, а также своеобразные филаментозные включения в нейронах и клетках глии. Атрофия лобно-теменно-височных долей и расширение боковых желудочков, особенно передних рогов, отчетливо визуализируются на рентгеновских и магнитно-резонансных компьютерных томограммах.
Ген лобно-височной деменции с паркинсонизмом локализован на хромосоме 17q21 [Wilhelmsen К. et al., 1994]. Продуктом данного гена является клеточный белок тау, ассоциированный с микротубулярным аппаратом нейронов [Hutton M. et al., 1998; Poorkaj P. et al, 1998]. К настоящему времени у больных аутосомно-доминантной лобно-височной деменцией с паркинсонизмом идентифицировано около 20 мутаций в гене тау (главным образом, миссенс-мутаций и мутаций в сайтах сплайсинга).
Мажорные мутации в гене тау не выявлены. Предполагается, что мутации приводят к нарушению взаимодействия тау с микротрубочками цитоскелета нейронов, что сопровождается гиперфосфорилированием данного белка, формированием нерастворимых тау-филаментов и гибелью нейронов [Hong M. et al., 1998].
Прямая ДНК-диагностика лобно-височной деменции с паркинсонизмом проводится на основе секвенирования кодирующей области тау, обычно в сочетании с предварительным SSCP-анализом всех 13 экзонов гена. При молекулярно-генетическом анализе больших групп больных с деменциями было показано, что мутации в гене тау обусловливают примерно 13-17% всех случаев лобно-височной деменции и около 45% семейпых случаев данного заболевания [Houlden H. et al., 1999; Rizzu P. et al., 1999]. Необходимо сделать определенную скидку на то, что в указанных работах исследование некодирующих областей гена тау не проводилось. Полученные данные могут свидетельствовать о генетической гетерогенности наследственных форм деменции лобного типа.
