Продолжительность болезни составляет около 20 лет, больные погибают обычно от инфекционных и онкологических осложнений. Нейропатоморфологические изменения включают дегенерацию полушарий и червя мозжечка, зубчатых ядер, нижних олив, проводников спинного мозга [Gatti R., 1998].
Основной ген, ответственный за развитие атаксии-телеангиэктазии, локализован на хромосоме 11q22-23 и получил обозначение ATM (от англ. Ataxia-Teleangiectasia Mutated) [Savitsky К. et al., 1995]. Белковый продукт данного гена относится к семейству фосфатидилинозитол-киназ -важнейших передатчиков внутриклеточных сигналов, реализующих свои функции посредством фосфорилирования молекул-мишеней различных компартаментов клетки. Основной функцией данного белка, локализованного в ядре, является контроль клеточного цикла, в частности приостановка митоза в ответ на разрыв двойной цепи ДНК с целью предоставления клетке возможности репарации поврежденной молекулы ДНК и поддержания стабильности генома.
Клеточный ответ на повреждение структуры ДНК осуществляется путем модулирования белковым продуктом гена ATM активности ряда внутриклеточных субстратов (с-Abl, р53 и др.), изменения экспрессии регуляторных генов и (в некоторых тканях) нндукнии апоптоза мутантных клеток. Предполагается также, что белок ATM принимает участие в процессах аксональиого и синаптического транспорта [Brown К. et al., 1999]. Таким образом, мультисистемность клинических проявлений атаксии-телеангиэктазии обусловлена важной общебиологической ролью белка ATM в функционировании клеток различных тканей, а также его взаимодействием с большим числом сигнальных путей клетки.
На сегодпяшний день у больных атаксией-телеангиэктазией описано свыше 250 мутаций в гене ATM. Большинство из них приводят к раннему обрыву трансляции и практически полному отсутствию белка в клетке [Gilad S. et al., 1996; Lakin N. et al., 1996]. Реже выявляются короткие делеции, не нарушающие рамку считывая, и «мягкие» мутации в сайтах сплайсинга, сохраняющие частичную возможность нормального сплайсинга первичного транскрипта [McConville С. et al., 1996; Gilad S. et al., 1998]. В случаях указанных «мягких» мутаций заболевание может проявляться в виде атипичных, относительно доброкачественных и более поздних вариантов (например, изолированная мозжечковая атаксия без телеангиэктазий и признаков мультисистемной патологии), адекватное распознавание которых практически невозможно без использования молекулярных методов диагностики.
В связи с тем, что мутации в гене ATM приводят к полному или частичному угнетению синтеза нормального белка, наиболее универсальным методом молекулярной диагностики атаксии-телеангиэктазии является Вестерн-блоттинг образцов тканей больного с антителами к белку ATM [Rotman G., Shiloh Y., 1998]. Более трудоемким является скрининг гена ATM с целью выявления мутаций и прямой ДНК-диагностики болезни. В связи с большим размером кодирующей области гена (13 кб, 66 экзонов) такой анализ может проводиться лишь в высокоспециализированных и хорошо оснащенных лабораториях. На практике, с целью проведения в отягощенной семье пренатального ДНК-анализа плода (такая необходимость возникает при наличии в семье больного ребенка с несомненным клиническим диагнозом атаксии-телеангиэктазии) нередко проводится косвенная ДНК-диагностика с исследованием маркеров из критической хромосомной области llq22-23.