Локализация мутаций при доминантных атаксиях. Болезнь Фридрейха
Для 6 форм аутосомно-доминантных атаксий известна хромосомная локализация мутантного гена, однако сам ген и мутации в нем пока не установлены. В настоящее время оценить частоту данных форм атаксий не представляется возможным, поскольку их диагностика требует подтверждения генетического сцепления с соответству ющими хромосомными локусами, что выполнимо лишь в редко встречающихся больших информативных родословных. При обследовании таких больших семей ДНК-анализ проводится в 2 этапа:
1) скрининг известных мутаций (экспансия тандемных повторов) в генах СЦА-1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 17 и ДРПЛА;
2) при исключении данных мутаций в идентифицированных генах проводится анализ сцепления с маркерами остальных локусов аутосомно-доминантных атаксий - на хромосомах 16q22.1 (СЦА4), llql3 (СЦА5), 15ql4-21.3 (СЦА11), 19ql3.3-13.4 (СЦА13), 19ql3.4-qter (СЦА14) и 8q22.1-24.1 (СЦА16).
Болезнь Фридрейха
Болезнь Фридрейха является наиболее часто встречающейся формой наследственных атаксий. Неврологическая картина характеризуется смешанной (мозжечково-заднестолбовой) атаксией, дизартрией, сенсорной полипевропатией с выпадением сухожильных рефлексов, парезами и амиотрофиями, стопными пирамидными знаками и нарушением глубокой чувствительности. К экстраневральным проявлениям болезни Фридрейха, которые в ряде случаев могут предшествовать появлению неврологических расстройств, относятся скелетные деформации (сколиоз, «стопа Фридрейха»), кардиомиопатия, сахарный диабет, гипогонадизм. В последние 20 лет широкое распространение получили «классические» критерии диагноза болезни Фридрейха, предложенные Geoffroy G. с соавторами (1976) и Harding A. (1981). Они включают начало болезни до 20 лет, наличие атаксии, дизартрии, ранней сухожильной арефлексии, симптома Бабинского и одного из указанных выше экстраневральных проявлений.
Течение заболевания неуклонно прогрессирующее, больные обычно погибают через 15-20 лет от момента появления первых симптомов.
В нашей стране первый опыт косвенной ДНК-диагностики болезни Фридрейха в ряде информативных семей, основанной на анализе высокополиморфных маркеров из критической хромосомной области, был получен нами совместно с лабораторией ДНК-диагностики Медикогенетического научного центра РАМН [Пугачев В.В. и др., 1996]. Было показано, что развитие заболевания обусловлено экспансией тринуклеотидных GAA-повторов, локализованных в 1-м нитроне гена Х25.
У абсолютного большинства больных экспансия GAA-повторов обнаруживается на обеих мутантных хромосомах. В единичных случаях заболевание может вызываться сочетанием экспансии GAA в одном аллеле с наличием точковой мутации во втором аллеле гена Х25 [Campuzano V. et al., 1996; Filla A. et al., 1996; BidichandaniS. et al., 1997], причем хромосомы с точковыми мутациями составляют не более 2% от общего числа всех мутантных хромосом.