Частота доминантных атаксий. Мутации генов при доминантных атаксиях
Предполагается, что различия в частоте отдельных форм атаксий в разных популяциях могут быть связаны с некоторыми молекулярными факторами - например, определенными межпопуляционными различиями в распределении числа повторов нормальных аллелей, являющихся источником мутаций de novo; большое значение придается также историческим и географическим особенностям возникновения и распространения отдельных мутаций.
Так например предполагается, что СЦА3/болезнь Мачадо-Джозеф в большинстве семей Северной Америки, Японии и Австралии обязана своим происхождением большим оригинальным семьям португальских островов Флорес и Сан-Мигель, откуда заболевание было распространено в эти страны португальскими мореплавателями в XVII веке [Rosenberg R., 1992; Burt T. et al, 1996].
Нами в 1994-1999 гг. проведен молекулярно-генетический скрининг больных с аутосомно-доминантными атаксиями в российской популяции, позволивший установить частоту основных молекулярных форм этих заболеваний в нашей стране. В нашей выборке в 10 из 25 обследованных неродственных семей (40% семей) заболевание было обусловлено экспансией CAG-повторов в гене СЦА1. В небольшом числе семей с аутосомно-доминантными атаксиями нами были выявлены мутации в генах СЦА2, СЦАЗ, СЦА6 и СЦА7.
В 44% семей у больных были выявлены нормальные значения числа тринуклеотидных повторов в исследуемых генах. Это позволяет заключить, что в данных случаях заболевание обусловлено повреждением других генов аутосомно-доминантных атаксий (например - СЦА4, СЦА5, СЦА16 и т.д.), непосредственный мутационный анализ которых в настоящее время невозможен. Результаты наших исследований показывают, что в российской популяции прямая ДНК-диагностика аутосомно-доминантных атаксий должна начинаться с анализа (CAG)n-повтора в гене СЦА1 на хромосоме 6р22-23.
В обследованных нами семьях с СЦА1 в б случаях оказалось возможным проведение прямой ДНК-диагностики носительства мутантного гена у клинически здоровых родственников из группы риска - детей больных СЦА1. В 4 случаях было диагностировано пресимптоматическое носительство мутации; у 2 тестируемых лиц результат ДНК-диагностики был отрицательным, и носительство мутантного гена отвергнуто [Иллариошкин С.Н. и др., 1997]. Лица, являющиеся носителями мутантного гена, были взяты под динамическое наблюдение с целью оказания им помощи в решении ряда психологических, медицинских и социальных проблем.
Нами были обследованы свыше 40 больных с различными спорадическими формами атрофии мозжечка, и ни в одном случае у них не было выявлено мутаций в изучаемых генах. Это совпадает с результатами других авторов [Kyu Jin D. et al., 1999; Pujana M. et al., 1999] и свидетельствует о том, что новые мутации в рассматриваемых генах представляют собой исключительную редкость. Можно заключить, что при отсутствии у больного с мозжечковой атаксией семейного анамнеза вероятность обнаружения мутации в одном из генов аутосомно-доминантных атаксий крайне мала, и проведение ДНК-диагностики у такого больного с практической точки зрения нецелесообразно.
